"Лекарственные психозы и психотомиметические средства" - читать интересную книгу автора (Столяров Григорий Вульфович)
Глава 11 ИПРОНИАЗИД (ИПРАЗИД) И ДРУГИЕ ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ
Ипрониазид (ипразид, марсилид) — синтетический препарат, близкий по строению к изониазиду, представляет собой изоникотимил-изопрапилгидразид. Его химическая формула:
Препарат был предложен для лечения туберкулеза в 1952 г. и вскоре же появились описания вызываемых им психических нарушений. Ввиду значительно большей, — по сравнению с изониазидом, — токсичности ипрониазид вскоре почти совершенно перестал применяться для лечения туберкулеза, однако его способность изменять психическое состояние больных привела к попыткам лечения ипрониазидом психических заболеваний, в первую очередь, депрессивных состояний.
Ипрониазид, в отличие от изониазида, блокирует моноаминоксидазу и таким образом увеличивает содержание в организме, в частности, в головном мозгу, моноаминов, — катехоламинов и серотонина.
Ряд веществ, отличающихся от ипрониазида по химическому строению, но также тормозящих моноаминоксидазу, оказался сходным с ипрониазидом как по характеру вызываемых ими нарушений психики, так и по действию на психически больных. Поэтому мы приводим общее описание психических нарушений и терапевтического применения этой группы лекарств, известных под общим названием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО).
Количество этих препаратов весьма велико и продолжает возрастать В настоящее время за рубежом наибольшее распространение получили, помимо ипрониазида фенелзин (нардил), изокарбоксазид (марплан), ниамид (ниаламид), а в 1 последние годы также серинизопропил-гидразин.
Острое отравление ингибиторами МАО наблюдается сравнительно редко — либо как следствие случайной передозировки, либо как результат попытки к самоубийству. Такие попытки могут совершать депрессивные больные, которым лечение ингибиторами МАО назначено амбулаторно, — обычно при этом речь идет о больных, которым удалось скрыть от врача мысли о самоубийстве.
При остром отравлении большими дозами ингибиторов МАО вслед за общей слабостью, головокружениями, атаксией, смазанной речью, клоническими подергиваниями мышц развиваются коматозные состояния или судорожные приладки (типа генерализованных эпилептиформных припадков) с последующей комой. По выходе из комы может некоторое время сохраняться состояние оглушения. В некоторых случаях кома не наступает и начальные симптомы отравления сменяются делириозным синдромом.
Так больная, описанная Бенбоу и Сьюпером, после однократного приема 40 таблеток нардила (600 мг; в 2 предыдущих дня эта больная принимала терапевтические дозы нардила, назначенные ей врачом, — 45 и 60 мг в день) развилась атаксия, бессвязность речи, больная производила впечатление пьяной. Затем появились быстро нараставшие дезориентировка во времени и в окружающем, двигательное возбуждение с несколько повышенным настроением, галлюцинации зрения и слуха, отрывочные бредовые идеи. При обследовании отмечены повышение артериального давления с 120/70 до 170/120, тахикардия, учащение дыхания, повышение температуры, расширение зрачков, сухожильная гиперрефлексия, подергивания отдельных мышц. Психоз длился 5 дней и закончился выздоровлением.
Отметим, что эта больная страдала шизофренией, по поводу которой 8 раз стационировалась в психиатрические больницы. Несмотря на это картина делирия у нее не отличалась от делирия, возникающего у психически здоровых лиц. Подобные примеры мы приводили и в разделах, посвященных отравлениям другими лекарствами.
В некоторых случаях, несмотря на прием больших доз ингибиторов МАО, помрачение сознания не наступает, но почти сразу — приступообразно — депрессия, приведшая к суицидальной попытке, исчезает, сменяясь эйфорией.
Психические нарушения при острых отравлениях ингибиторами МАО непродолжительны, обычно уже в течение нескольких дней заканчиваются полным выздоровлением.
Значительно чаще, чем при острых отравлениях, наблюдаются психические нарушения у больных, принимающих лечебные дозы ингибиторов МАО. (Разумеется, это объясняется лишь редкостью острых отравлений, а не большей опасностью лечения терапевтическими дозами). Частота таких нарушений оценивается по разному, от 3% до 20% и более к числу лечащихся больных (преимущественно туберкулезом), что зависит, по-видимому, как от контингента больных, так и от того, какие изменения психики принимаются во внимание различными авторами.
У соматически больных, получающих ипрониазид (остальные ингибиторы МАО применяются преимущественно при психических заболеваниях), нередко появляется повышенное настроение, чувство благополучия, не связанное с улучшением их состояния, часто сочетающееся с чрезмерной возбудимостью и раздражительностью. Больные становятся подвижными, шумливыми, повышенно деятельными, не испытывая при этом чувства усталости, усиливаются влечения, прежде всего, половое и пищевое, ослабляется чувство самоконтроля. Это может вести к конфликтам с окружающими вплоть до агрессивных действий, импульсивности. Расстраивается сон. Нарастание веса обусловлено повышением аппетита и, как и повышенное настроение, не свидетельствует об улучшении соматического состояния больных.
Эйфоризирующее действие ипрониазида подтверждено и экспериментами на здоровых испытуемых, большинство которых отмечало появление эйфории после однократного или кратковременного приема ипрониазида.
Иногда развивается типичное гипоманиакальное или маниакальное состояние с эйфорией, речевым и двигательным возбуждением, облегчением течения мыслей, переоценкой собственных сил и возможностей, неутомимостью, отсутствием потребности во сне, расторможением влечений. Неврологически обычно отмечают повышение сухожильных и периостальных рефлексов, мидриаз, запоры, иногда тремор, непроизвольные мышечные подергивания, задержка мочи, затруднение оргазма, однако эти симптомы симпатотонии обычно сопровождаются не подъемом, а снижением артериального давления.
Эйфория и усиление активности могут у части больных чередоваться с подавленным настроением, апатией, вялостью. У некоторых больных эйфория отсутствует, они подавлены, вялы, малоподвижны, много спят, жалуются на слабость, высказывают ряд ипохондрических жалоб. В этих случаях картина сходна с депрессивными состояниями различного генеза, особенно если к подавленному настроению и заторможенности присоединяются бредовые идеи самообвинения и отношения.
Таким образом, ипрониазид и другие ингибиторы МАО могут вызывать как маниакальный, так и (реже) депрессивный синдром, а также их чередование.
Могут наблюдаться — хотя значительно реже, чем эмоциональные синдромы, — также синдромы расстройства сознания (типа делирия), острые параноиды, протекающие на фоне ясного сознания, появление слуховых и зрительных галлюцинаций и, наконец, — судорожные эпилептиформные припадки, которым иногда предшествует аура. Судорожные припадки могут следовать за маниакальным или депрессивным состоянием.
У некоторых больных во время лечения ингибиторами МАО развивается картина, сходная с Корсаковским синдромом. Они становятся забывчивыми, — не могут вспомнить, приняли ли они лекарство, уплатили ли за сделанную в магазине покупку и т. п. Появляется амнезия на недавно прошедшие события при сохранной памяти на прошлое. После отмены лечения эти изменения обычно сглаживаются и память больных восстанавливается.
Развитию психических нарушений обычно предшествуют или сопутствуют общие симптомы токсикоза: кожные сыпи, зуд, отеки ног, головокружения, гипотензия, однако те же симптомы могут развиваться и у больных, не обнаруживающих во время лечения никаких изменений психики.
Психические нарушения, вызываемые ингибиторами МАО, обычно кратковременны и быстро исчезают после прекращения лечения. Однако возможны и затяжные психозы. Так из 6 больных, находившихся под наблюдением О'Коннора и сотр. только 4 выздоровели от психоза. Крэйн наблюдал больного, у которого после назначения ипрониазида развилось затяжное маниакальное состояние. Спустя 2 года больной все еще оставался в психиатрической больнице. По-видимому, несвоевременная отмена лечения способствует затяжному течению психоза, однако, сведения, имеющиеся в литературе, скудны и не позволяют утверждать это с такой же определенностью, как, например, в отношении психозов, вызванных изониазидом.
Разумеется, у части этих больных трудно исключить возможность провокации психического заболевания иной этиологии под влиянием лечения или даже простое совпадение начала психоза с лечением ингибиторами МАО. Чаще всего возникает предположение, что у депрессивных больных речь идет не об изменениях психики, вызванных лекарством, а о спровоцированной лечением смене депрессивной фазы маниакальной, — особенно если маниакальное состояние длится недели и месяцы после отмены лечения. Отвергнуть такое предположение трудно, но в ряде случаев еще труднее отбросить роль лекарств, как, например, когда у больных с депрессией, продолжающейся месяцы и даже годы, она исчезает уже с первых дней лечения, уступая место маниакальному синдрому.
Возобновление приема ипрониазида после исчезновения психических нарушений может не вызвать осложнений, но иногда возобновление лечения ведет и к повторному психозу, который на этот раз может принимать затяжной характер.
Привыкание к ипрониазиду и другим ингибиторам МАО и развитие токсикомании не описаны, однако на возможность привыкания указывают те случаи, когда больные самовольно, без указания врача повышают дозировку препарата, стремясь вызвать у себя эйфорию, а также развитие абстиненции после прекращения лечения. Если лечение было кратковременным, абстиненция не развивается, но если лечение продолжается несколько месяцев, его отмена нередко ведет к абстиненции. Так, Зеликоф, Робитцек и Орнстайн наблюдали абстинентный синдром в виде головных болей, бессонницы, головокружений, сонливости, раздражительности, подавленного настроения, кошмарных сновидений, иногда поносов, зуда, общей слабости у 39 из 56 больных, получавших ипрониазид в течение 16—44 недель. Явления абстиненции обычно появляются через 24—48 час. после отмены ипрониазида и постепенно исчезают в течение 4—6 недель. При более постепенном снижении дозировок абстинентный синдром полностью не исчезает, но появляется позже и менее выражен.
Как и при ряде других лекарственных психозов не удалось установить прямой зависимости между дозировкой, продолжительностью лечения, влиянием на основное заболевание, по поводу которого было назначено лечение, его давностью и тяжестью, полом и возрастом больных, с одной стороны, и возникновением психических нарушений — с другой. Некоторое значение имеют особенности преморбидной личности — эмоциональная неустойчивость, психопатические черты характера, перенесенные в прошлом психические заболевания, а также наследственная отягощенность, однако все эти условия вовсе не обязательны. Следует отметить, что и характер психических нарушений не может быть объяснен, исходя из особенностей личности, — так, состояние близкое к маниакальным, с конфликтностью, агрессивностью и т. п. может развиваться во время лечения ингибиторами моноаминоксидазы и у лиц, до заболевания отличавшихся пассивностью, нерешительностью, застенчивостью.
В механизме действия ингибиторов МАО основное значение, как явствует уже из самого названия этой группы лекарств, придают их способности блокировать фермент моноаминоксидазу, что, в свою очередь, ведет к нарушениям обмена моноаминов в головном мозгу. Так как в настоящее время обмену моноаминов в ЦНС и его роли в возникновении ряда психических заболеваний придается большое значение, мы не рассматриваем этот вопрос в настоящей главе, а выделяем его в специальный раздел.
Лечение в большинстве случаев сводится к отмене препарата, вызвавшего психические нарушения. При выраженных состояниях возбуждения назначают нейролептические средства, главным образом, производные фенотиазина (отечественные препараты — аминазин, пропазин, стелазин), при повторных судорожных припадках — противосудорожные средства, при состояниях комы — общеукрепляющие, сердечные. Применение в этих случаях стимуляторов нервной системы противопоказано, т. к. они по механизму действия близки к ипрониазиду и другим ингибиторам МАО и могут усилить их токсическое действие.
Если токсичность ипрониазида и, в частности, частота психических нарушений при его применении привели к тому, что он почти совершенно перестал применяться при лечении туберкулеза, то с другой стороны, его эйфоризирующее действие послужило основанием для применения ипрониазида для лечения психических заболеваний, прежде всего, депрессивных синдромов. Остальные ингибиторы МАО испытывались уже непосредственно как антидепрессивные средства.
Количество как экспериментальных, так и — особенно — клинических работ, посвященных применению ингибиторов МАО при психических заболеваниях, чрезвычайно велико, оно уже в настоящее время превышает тысячу и продолжает увеличиваться из месяца в месяц.
О том, насколько широко стали применяться эти препараты свидетельствует, например, то, что только в США к 1958 году насчитывалось около 400 тысяч больных, которым было проведено лечение одним лишь ипрониазидом.
Однако по ряду важных вопросов — о показаниях к их применению, эффективности, рекомендуемых дозах и сроках лечения нет полного единства мнений. Во многих работах объединены вместе результаты лечения депрессивных синдромов различного происхождения — депрессивные фазы маниакально-депрессивного психоза, инволюционные депрессии, реактивные депрессии, депрессивные синдромы при органических заболеваниях ЦНС, при шизофрении и т. д. С другой стороны до настоящего времени нет единой, общепризнанной классификации депрессий и различные исследователи подразделяют депрессивные синдромы каждый по своему. Так, наряду с депрессивной фазой циркулярного (маниакально-депрессивного) психоза зарубежные авторы нередко выделяют эндогенные депрессии, периодические эндогенные депрессии, которые в отечественной психиатрии не рассматриваются как отдельные виды депрессий, а обычно, в соответствии со взглядами Э. Крепелина, относят к маниакально-депрессивному психозу. Многие авторы подразделяют больных не по характеру заболеваний, а по клиническим особенностям депрессивного синдрома: так, широко распространено деление депрессий на психотические и непсихотические, в зависимости от их тяжести, выделение депрессий с навязчивостями; ипохондрических депрессий и т. д. К тому же оценка эффективности лечения часто субъективна. Если понятия о практическом выздоровлении или полной ремиссии понятны и не вызывают сомнений (хотя и здесь субъективная оценка исследователя играет известную роль), то понятия значительного, умеренного и частичного улучшения, «хорошего» эффекта и т. п. страдают неопределенностью и различны у разных авторов. Так, иногда в группу улучшений относят больных, которые после окончания лечения не могут быть даже переведены в спокойные отделения, или больных, у которых заторможенность сменилась раздражительностью, агрессивностью, усилением галлюцинаций. Между тем, в ряде работ приводится только общее количество или процент больных, давших в результате лечения улучшения разной степени или просто «положительный эффект».
Хорошо известная частота спонтанных, наступающих вне зависимости от лечения, улучшений и выздоровлений у депрессивных больных также затрудняет оценку эффективности лечения. Если кратковременное лечение не дало положительных результатов, то возникает предположение, что лечение прервано преждевременно, если же улучшение наступило после продолжительного курса лечения, то трудно доказать, что речь не идет о спонтанном выздоровлении.
Несмотря на все эти оговорки, положительный эффект ипрониазида при депрессивных синдромах, почти никем в настоящее время не оспаривается. Этот эффект особенно убедителен у больных, у которых депрессия тянется годами, не обнаруживая заметных колебаний, а после начала лечения уже в первые недели состояние начинает улучшаться.
Обычно в первую очередь уменьшается двигательная и речевая заторможенность, — оживляется мимика, больные более свободно двигаются, им легче говорить, затем больные становятся активнее, им легче принять решение и осуществить его, улучшается внимание, наконец, в последнюю очередь, улучшается настроение больных. Поэтому ипрониазид (как и другие ингибиторы МАО) относят к группе «психоэнергизаторов» в отличие от другой группы антидепрессивных препаратов, основным представителем которой является тофранил (имипрамин, отечественный имизин), прежде всего улучшающий настроение («тимолептические средства»). Вместе с тем ипрониазид — хотя и менее постоянно — может оказывать и успокаивающее действие, устраняя тревогу, беспокойство, страх. С психологической точки зрения этот эффект объясняют тем, что больные, ощущая бо́льшую энергию, легче преодолевают трудности, прежде вызывавшие у них страх и тревогу.
Описанную динамику (сначала улучшение моторики, волевой активности и затем — настроения) удается проследить не у всех больных. У части из них состояние улучшается очень быстро — скачкообразно: в течение одного дня или даже — редко — нескольких часов исчезают все симптомы депрессии. У некоторых больных оживлению психомоторики предшествует период успокоения, некоторой расслабленности, сходный с эффектом, наблюдаемым при лечении нейролептиками, но отличающийся непродолжительностью.
Улучшение наступает далеко не у всех депрессивных больных. Цифры, приводимые различными авторами, колеблются в довольно широких пределах. Если некоторые исследователи отмечали улучшение у 80—90% всех лечившихся больных, то другие вообще не наблюдали сколько-нибудь значительного эффекта от применения ипрониазида. Так, например, Рис и Бенейм не нашли статистически достоверной разницы между больными, лечившимися ипрониазидом, и больными, получавшими плацебо. Сходные результаты получили Каммен и сотр., которые пришли к выводу, что хотя лечения ипрониазидом «дает кое-что, но это кое-что не слишком значительно». Все же большинство авторов приводит сходные цифры — порядка 60—70% (всех улучшений). Различна и отмечаемая разными авторами частота практических выздоровлений, которая колеблется от 5—10% до 60—70%.
Такие различия, очевидно, зависят от неоднородности больных, объединяемых по признаку преобладания депрессивного синдрома, от различий в тяжести и картине депрессии.
Сколько-нибудь отчетливой зависимости между эффективностью лечения эндогенной и экзогенной (реактивной, в том числе депрессивных реакций у невротических и психопатических личностей) депрессии установить не удалось. Правда, отдельные исследователи получали лучший результат то при эндогенной депрессии, то при экзогенной, однако в целом результаты лечения той и другой не обнаруживают заметной разницы При депрессиях старческого возраста, депрессивных синдромах при органических заболеваниях ЦНС и хронически текущих соматических заболеваниях эффективность ипрониазида незначительна, хотя у части больных удается добиться значительного улучшения.
Тяжесть депрессии играет известную роль, — результаты лечения обычно лучше при более мягко протекающих, «амбулаторных» (т. е. не требующих обязательного стационирования) депрессиях, при которых получены наиболее высокие цифры выздоровлений и значительных улучшений. Высказывается даже мнение, что только при такой «мягкой» депрессии» целесообразно назначение ипрониазида. Однако этому противоречит клинический опыт, показывающий, что значительная часть больных с тяжелыми депрессивными состояниями также поправляется — полностью или частично — под влиянием лечения.
Давность заболевания не играет существенной роли — эффект лечения одинаков и у больных с давностью заболевания, исчисляемой неделями или месяцами, и у больных, у которых депрессия протекает хронически на протяжении нескольких лет.
Большое значение имеют клинические особенности депрессивного синдрома. При депрессиях с преобладанием речевой и двигательной заторможенности, вялости, пассивности, лечение ипрониазидом дает наилучший результат. Напротив, при преобладании тревоги, страхов, двигательного беспокойства назначение ипрониазида нередко усиливает возбуждение и ухудшает состояние больных (хотя иногда — как отмечалось выше — страх и тревога исчезают под влиянием ипрониазида).
Уэст и Дэлли считают, что атипичная депрессия с тревогой, фобиями, бурной, напоминающей истерическую, реакцией на самые незначительные неприятности, — со слезами, дрожанием всего тела и т. п. дает наилучшие результаты при лечении ипрониазидом. Больные, несмотря на сходство с истеричными, ни до начала заболевания, ни после выздоровления не обнаруживают истерических черт характера. Эти данные, сколько нам известно, никем не опровергнуты, но и не подтверждены.
Хорошие результаты наблюдались и при так называемой ангедонической депрессии, при которой больные не столько испытывают чувство тоски, сколько жалуются на то, что ничто не доставляет им радости, на неспособность испытывать удовольствие. Правомерность выделения такой формы депрессии многими оспаривается, но не подлежит сомнению, что у ряда больных с депрессией на первом плане в картине заболевания стоит ангедония (неспособность испытывать приятные чувства, в сущности, мало чем отличающаяся от хорошо известной «болезненной бесчувственности» депрессивных больных).
При наличии бредовых идей самообвинения и отношения, а также галлюцинаций, а особенно ипохондрического и нигилистического бреда эффективность лечения ипрониазидом не велика, хотя эти синдромы не являются противопоказанием к назначению лечения. Если в картине депрессии на первый план выступают различные соматические жалобы, но нет бредовой их трактовки, то лечение ипрониазидом дает хороший эффект.
Влияние ипрониазида на депрессии с навязчивыми состояниями, в том числе и на невроз навязчивых состояний, непостоянно. Иногда навязчивости под влиянием лечения слабеют и даже исчезают, но этот эффект наблюдается далеко не всегда и прогноз в подобных случаях всегда сомнителен.
Некоторое влияние оказывает ипрониазид и на больных шизофренией. Под влиянием лечения часть из них становится живее, общительнее, активнее, иногда упорядочивается поведение; настроение, если оно было подавленным, улучшается. Хотя и редко, но может наступать расторможение у больных, находящихся в состоянии кататонического ступора. Вместе с тем, на галлюцинации, нарушения мышления, в том числе, бредовые идеи, негативизм лечение обычно не оказывает положительного действия. Напротив, нередко эти нарушения усиливаются или становятся более заметными благодаря большей активности больных. Может изменять содержание и характер бредовых идей, например, смена ипохондрического бреда и бреда самообвинения, бредовыми идеями отношения и преследования. Естественно, что у тех больных, у которых апатия, абулия или депрессивный синдром являются основными проявлениями или полностью исчерпывают собой картину заболевания, лечение ипрониазидом может привести к значительному улучшению. Напротив, у большинства больных, у которых эмоционально-волевые нарушения составляют только часть болезненных симптомов, улучшение носит частичный характер, нередко речь идет не об улучшении, а о трансформации клинической картины. Если увеличение активности больных сочетается с агрессивностью, конфликтностью, обострением болезненных переживаний (галлюцинаций, бредовых идей), то такая трансформация с практической точки зрения, равносильна ухудшению. Таким образом, небольшой процент улучшений, их нестойкость, возможность обострений весьма ограничивают применение ипрониазида при шизофрении. Все же у части больных с апато-абулическим синдромом, не давших улучшения после лечения инсулиношоковой, электросудорожной терапией, нейролептическими средствами, наступает улучшение после назначения ипрониазида.
Мнения о влиянии ипрониазида на больных эпилепсией противоречивы. Некоторые авторы считают, что наличие судорожных припадков является противопоказанием к назначению ипрониазида, другие, напротив, отмечают урежение больших и малых судорожных припадков, а также смягчение характерологических нарушений у больных эпилепсией, получающих ипрониазид. При этом ипрониазид не только потенцирует действие барбитуратов, но и сам оказывает противосудорожное действие. Напомним, что в то же время передозировка ипрониазида может вызвать судорожные припадки.
Ипрониазид (и другие ингибиторы МАО) можно применять и при апато-абулическом синдроме у олигофренов и других органических поражениях ЦНС.
Эффект ипрониазида обычно сохраняется только на время его применения, отмена лечения ведет в большинстве случаев к возобновлению психических нарушений — депрессии, апатии — учащению судорожных припадков. Эти наблюдения с одной стороны показывают, что речь идет действительно о влиянии ипрониазида на психическое состояние больных, а не о случайном совпадении улучшения с периодом приема ипрониазида или о психотерапевтическом его действии (замена ипрониазида плацебо не предотвращает рецидива болезненных симптомов). С другой стороны, эти данные свидетельствуют, что ипрониазид, устраняя или смягчая клинические проявления болезни, может быть, компенсируя лежащие в их основе обменные нарушения, не устраняет причину заболевания, и следовательно, лечение ипрониазидом может рассматриваться как симптоматическая или заместительная терапия.
Симптоматический характер действия ипрониазида обнаруживается еще более отчетливо у больных грудной жабой, у которых ипрониазид и другие ингибиторы МАО нередко снимают болевой синдром, но не только не уменьшают частоты наиболее серьезного осложнения — инфаркта миокарда, но, возможно, даже несколько ее увеличивают, так как больные, избавленные от болей и настроенные оптимистично (может быть благодаря и эйфоризирующему действию ипрониазида) не соблюдают необходимых мер предосторожности.
У тех больных с депрессиями, у которых наступает выздоровление, — улучшение сохраняется и после отмены ипрониазида или замены его плацебо, — речь, по-видимому, идет о спонтанном улучшении, которым в большинстве случаев заканчивается как циркулярная, так и реактивная депрессия. При хронической депрессии лечение должно быть длительным, а быть может, и постоянным — подобно лечению инсулином больных диабетом. Разумеется, это не умаляет ценности ипрониазида, ибо устранение клинических проявлений заболевания — тоскливого настроения, речевой и двигательной заторможенности облегчает состояние больных, дает им возможность находиться вне стен лечебных учреждений, найти свое место в жизни, хотя такие больные и продолжают находиться под наблюдением диспансеров. До тех пор, пока не создано этиопатогенетическое лечение, что вряд ли возможно, пока не выяснены причины психических заболеваний, — в частности, маниакально-депрессивного психоза, ипрониазид может занять свое место в ряду фармакологических средств, применяемых для лечения психических заболеваний, которые в большинстве также являются симптоматическими средствами.
В отношении доз ипрониазида и сроков его применения, так же не существует полной ясности. Обычно ипрониазид назначают внутрь по 75—150 мг в день, но доза эта может быть увеличена в 2 и более раза. Часть авторов считает, что значительное увеличение суточных доз нецелесообразно, и что если 150—200 мг в день ипрониазида не дает эффекта, то дальнейшее наращивание дозы также оказывается безрезультатным. Однако высказывается и другое мщение, согласно которому 150 мг следует считать минимальной суточной дозой и увеличивать ее при отсутствии эффекта.
Разноречивы и имения по вопросу о том, когда следует считать, что лечение ипрониазидом не дало эффекта и что его следует прекратить. Обычно улучшение в состоянии больных начинается через 7—14 дней после начала лечения (выше упоминалось, что улучшение может быть скачкообразным, но этот «скачок» чаще наступает не в первые дни лечения, а спустя 1—2 недели), но может обнаруживаться и в более поздние сроки. Большинство исследователей рекомендует прекращать лечение (если состояние больных не изменилось) через 1—2 месяца. Однако некоторые авторы, как например, Лумер и сотр. считают, что при хронически текущей депрессии минимальная продолжительность лечения — 3 месяца. Если состояние больных улучшается, то переходят на поддерживающие дозы (в среднем 25—50 мг в день, но величина поддерживающей дозы определяется индивидуально — для каждого больного). Не установлены критерии, позволяющие решить, когда можно полностью отменить лечение, не опасаясь рецидива. Этот вопрос решается эмпирически.
Лечение ипрониазидом, если эффект его недостаточен, можно сочетать с электросудорожной терапией, улучшение в этих случаях наступает после меньшего числа электрошоков, — обстоятельство немаловажное, учитывая опасность электросудорожной терапии, впрочем, по нашему мнению, несколько преувеличиваемую некоторыми отечественными психиатрами. При сочетании ипрониазида с резерпином или хлорпромазином (аминазином) у некоторых больных стимулирующее действие ипрониазида становится более отчетливым, но в целом, ни эффективность лечения, ни частота осложнений существенно не изменяются.
Ипрониазид нередко вызывает побочные симптомы. Прежде чем перечислять их, следует заметить, что понятие это весьма относительно. К побочным симптомам относят те изменения, вызвать которые не является целью лечения, но цели эти могут быть различны. Одни и те же симптомы, например, эйфория и гиперактивность, вызываемые ипрониазидом, являются побочными симптомами у больных туберкулезом, но при депрессиях их отсутствие расценивается как показатель безрезультатности лечения. Гипотензивное действие резерпина — основание для его назначения больным гипертонической болезнью и осложнение — при лечении больных шизофренией и т. п. Схематически можно, нам кажется, выделить 3 группы «побочных симптомов». 1) Симптомы, на вызывание которых было рассчитано лечение, но чрезмерно интенсивные, — к ним относятся маниакальные состояния и картины двигательного возбуждения у депрессивных больных, лечащихся ингибиторами МАО. 2) Симптомы, хотя и нежелательные с точки зрения клинициста, но являющиеся проявлением того же механизма действия лекарства, в силу которого он вызывает желательные изменения, — сюда относятся симптомы симпатотонии, как тахикардия, сухость во рту, запоры и т. п. при назначении стимуляторов ЦНС или тех же, близких к стимуляторам по механизму действия, ингибиторов МАО, симптомы парасимпатотонии при лечении резерпином. По-видимому, к этой же группе относятся и паркинсонизм (или паркинсоноподобный синдром), развивающийся при лечении нейролептиками. Правда, многие ученые и клиницисты считают,-что устранение паркинсонизма не влияет на эффективность лечения, но все же чем активнее нейролептическое средство, тем чаще и легче вызывает оно явления паркинсонизма, как это, например, показано в отношении препаратов фенотиазинового ряда. 3) Симптомы, которые не связаны непосредственно с тем механизмом, в силу которого лекарство оказывает терапевтическое действие, — например аллергические реакции, связанные с реактивностью самого больного и ряд других симптомов (в отношении части из них можно полагать, что связь их с основным механизмом действия препарата просто не выяснена).
Психические нарушения, вызываемые ипрониазидом у больных психическими заболеваниями, такие же, как и наблюдающиеся у психически здоровых лиц, получающих ипрониазид по поводу соматического заболевания. Они описаны в начале настоящей главы, поэтому мы ограничимся лишь несколькими замечаниями.
Во-первых, как уже упоминалось, некоторые изменения, нежелательные с точки зрения терапевта, являются желательными с точки зрения психиатра.
Во-вторых у психически больных часто трудно решить, идет ли речь о психических изменениях, вызванных лекарством (в данном случае — ипрониазидом) или о выявлении симптомов, которые были затушеваны теми психическими нарушениями, которые устранены в результате лечения ипрониазидом. Так, если больные, находившиеся в состоянии кататонического ступора, по выходе из него начинают галлюцинировать или высказывать бредовые идеи, то вполне вероятно, что галлюцинации и бред не появились под влиянием лечения, а лишь не могли быть обнаружены у этих больных, по выражению А. Эя, «заживо замурованных в гробнице своей кататонии».
В случаях усиления или обострения галлюцинаций или бредовых идей — это усиление также может быть лишь кажущимся, обусловленным увеличением активности и большей эмоциональной живостью больных.
«Трансформация» клинической картины, когда депрессивный синдром — обычно атипичный — сменяется выраженными шизофренными расстройствами мышления и поведения, также можно расценивать как следствие устранения второстепенных с точки зрения диагностики, но выступающих на первый план в картине болезни симптомов, под влиянием ипрониазида. Поэтому ипрониазид рекомендуют применять в сомнительных случаях для уточнения диагноза.
Симптомы и синдромы, обусловленные действием ипрониазида, как например, токсические психозы с нарушением сознания, не отличаются от таких же картин, возникающих у психически здоровых, но наблюдаются у психически больных несколько реже. Интересно, что у больных шизофренией с большой давностью заболевания и картиной вялости, бездеятельности, эмоциональной тупости могут развиться гипоманиакальные состояния, во время которых больные обнаруживают повышенную чувствительность и даже сентиментальность. Это еще раз показывает искусственность понятия «шизофренического дефекта». Само понятие «дефект» говорит о необратимом характере изменений психики и бесперспективности лечения, тогда как в действительности наблюдения, подобные приведенным выше, заставляют думать, что речь идет о затяжных, но обратимых нарушениях, которые редко и с трудом устраняются современными методами лечения. Вряд ли правильно объяснять дефекты наших знаний и способов лечения «дефектным состоянием» самих больных.
Часть побочных симптомов, возникающих во время лечения ипрониазидом, обусловлена его симпатотоническим действием. К таким симптомам относятся сухость слизистых, запоры, бессонница, усиление полового влечения, повышение аппетита, вплоть до прожорливости и нарастание веса. Хотя кривая веса при циркулярной депрессии является важным диагностическим признаком и его нарастание расценивается как указание на приближение светлого промежутка, у больных, получающих ипрониазид, прибавка в весе не коррелирует или коррелирует лишь относительно с клиническим улучшением.
Менее ясна связь между действием ипрониазида и снижением артериального давления, которое однако наблюдается с значительным постоянством и по мнению некоторых авторов является conditio sine qua non терапевтического эффекта — с устранением гипотензии вновь появляется и депрессия.
Некоторые симптомы — головные боли, головокружения, преходящие нарушения зрения — предположительно могут быть связаны с изменениями тонуса сосудов, обусловленными накоплением (в результате торможения МАО) серотонина.
Наконец, часть побочных симптомов — токсических и аллергических — не может быть объяснена, исходя из основного механизма действия ипрониазида — торможения МАО. К таким симптомам относятся невриты, тошноты, повышение чувствительности к свету, отеки нижних конечностей, дерматиты, кожные сыпи. (Впрочем, ряд исследований указывает на роль того же серотонина в механизме различных аллергических реакций. Наиболее серьезное осложнение — токсический гепатит, иногда заканчивающийся летально. Как клинически, так и патологоанатомически этот гепатит неотличим от вирусного гепатита (болезни Боткина). Этиологическая роль ипрониазида в возникновении гепатита не может считаться окончательно установленной. Леуппи, Шерер и Штудер отмечают, что тогда как гепатиты, развившиеся во время приема заведомо безвредных препаратов не связывают с лечением этими препаратами, такая связь предполагается, если гепатит развился во время приема нового лекарства. Ряд факторов заставляет предполагать, что, по крайней мере, значительная часть заболеваний желтухой во время лечения ипрониазидом является результатом простого совпадения. Так, в США наибольшее число случаев желтухи описано в 1957—58 годах, когда в стране была эпидемия вирусного гепатита. В 1959 году, когда эта эпидемия закончилась, описания желтух стали единичными, хотя применение ипрониазида не стало меньше. С другой стороны, имеется ряд наблюдений над больными с нарушениями функции печени, которые длительно принимали ипрониазид без всякого вреда для здоровья, у части из них отмечена даже нормализация показателей ряда функциональных проб печени.
Правда, в некоторых случаях наиболее вероятна связь гепатита с токсическим действием ипрониазида, например, у больных, у которых повторные гепатиты возникают при повторном лечении ипрониазидом. Однако нельзя признать оправданной позицию тех врачей, которые во избежание риска осложнений предлагают совсем отказаться от применения ипрониазида. Весьма любопытный расчет приводит Роби: в США в 1958 году было около 20 тысяч самоубийств. Если принять, что не более 1/3 этих лиц покончила с собой в состоянии депрессии и что только 10% из них поправились бы после лечения ипрониазидом, то и в этом случае было бы сохранено 600 человеческих жизней. Между тем, только 2 из 6000 больных, получающих ипрониазид, рискуют заболеть гепатитом, но и то 75% вероятности, что они поправятся. Частота самоубийств, совершаемых депрессивными больными, хорошо известна психиатрам всех стран и эта опасность, несомненно, во много раз превышает опасность осложнений, вызываемых лечением. Все же, ввиду возможности развития гепатита лечение ипрониазидом следует проводить под контролем, регулярно повторяя функциональные пробы печени и отменять лечение при ухудшении этих показателей, в первую очередь, изменении активности глютамино-щавелево-уксусной транаминазы, увеличение которой предшествует появлению клинических признаков гепатита и является показанием для прерывания лечения.
Другие ингибиторы МАО — марплан (изокарбоксазид), ниамид (ниаламид), фенелзин (нардил), фенипразин (катран), парнат (трансамин) ни по своей эффективности, ни по показаниям к их применению существенно не отличаются от ипрониазида. Как и ипрониазид, они показаны при различных депрессивных состояниях. Попытки различных авторов установить какую-либо избирательность действия в зависимости от этиологии (реактивные, невротические, эндопрессии) дали противоречивые результаты. Точно так же и особенности клинической картины депрессии, являющиеся показанием к их назначению, до сих пор не установлены, отмечено только, что все ингибиторы МАО дают наилучший эффект при состояниях заторможенности, вялости, адинамии. Показания к назначению этих ингибиторов МАО при шизофрении и эпилепсии и их эффект — такие же, как показания и назначение ипрониазида, а дозы варьируют в широких пределах. Так, обычные суточные дозировки ниамида 50—150 мг, нардила — 15—90 мг, марплана 10—60 мг, но, например, некоторые авторы доводят дозу марплана до 800 мг в день. Сравнительная оценка эффективности этих препаратов не позволяет отдать предпочтение какому-либо из них, так как данные, полученные разными авторами, значительно отличаются друг от друга. Так, если по данным Инглиша на первое место по эффективности при депрессиях следует поставить марплан (91% улучшений), то по данным Холта марплан дает улучшение всего у 55% больных, значительно уступая фенелзину (80% улучшений), а по мнению Харриса фенелзин, в свою очередь, не лучше, чем плацебо.
Отметим, что фенелзин и марплан являются в 5—6 раз более сильными ингибиторами МАО (по данным полученным на животных), чем ипрониазид. Таким образом, не удалось установить постоянной корреляции между активностью блокирования МАО в эксперименте и эффективностью препарата в клинике. Среди ингибиторов МАО наиболее токсичным считают ипрониазид, но меньшая токсичность остальных препаратов этой группы выражается лишь в меньшей частоте осложнений, характер же их, включая возможность гепатита, остается таким же.
Отметим применяющуюся в последние годы методику «толчков», которая заключается в том, что больному на протяжении нескольких часов дают лекарство в дозах, в несколько раз превышающих суточные. Чаще с этой целью употребляют лрепарат Ro 4—1038 или серинизопропилгидразин, но можно пользоваться и другими ингибиторами МАО, например, марпланом. Такие «толчки» повторяют с интервалом в 3—8 дней. Иногда этот способ лечения оказывается чрезвычайна эффектным — уже через несколько часов после приема лекарства (доза наиболее часто употребляемого для такой терапии серинизопропилгидразина 300—400 мг, при обычной суточной дозе 5—30 мг) исчезают заторможенность, подавленное настроение, мрачные мысли — больной становится активным, подвижным, жизнерадостным. К сожалению, этот эффект иногда оказывается нестойким, исчезая уже на следующий день. Пока трудно сказать, имеет ли этот метод какие-нибудь преимущества перед обычной методикой — длительного приема медикамента. Иногда рекомендуют после нескольких «толчков» назначать в случае успеха поддерживающие дозы того же лекарства. Следует иметь в виду, что метод толчков опаснее обычной методики, необходимо соблюдение строгого постельного режима и контроль за артериальным давлением т. к. наиболее вероятным осложнением является резкое падение артериального давления и коллапс.
Мы подробно остановились на лечебном применении ингибиторов МАО, так как на их примере отчетливо видны как успехи современной терапии психических заболеваний, так и ее слабые места.
Родоначальник этой группы препаратов — ипрониазид начал применяться на основании эмпирических наблюдений, — когда была отмечена его способность повышать настроение и усиливать активность больных. Изучение свойств ипрониазида привело к мысли, что причиной его терапевтического эффекта является способность блокировать моноаминоксидазу. На основании этой гипотезы, пожалуй, впервые в истории психиатрии был создан целый ряд препаратов — ингибиторов МАО, способность которых оказывать антидепрессивное действие предполагалась заранее и оправдалась при клиническом их применении.
Несмотря на это, до сих пор вызывает споры вопрос о том, действительно ли блокирование МАО является причиной антидепрессивного действия ипрониазида и других ингибиторов МАО. Этот вопрос более подробно рассмотрен в разделе об обмене моноаминов в головном мозгу. Пока же отметим, что в изучении действия этой группы препаратов наблюдается несоответствие между клиническим опытом и изучением механизма их действия. Клиническая психиатрия накапливает все большее количество фактов, относящихся почти исключительно к вопросам о дозировках, сроках лечения, количеству улучшений и ухудшений, частоте побочных симптомов, показаниям к лечению в зависимости от особенностей клинической картины. Механизм же действия тех же препаратов изучается фармакологами, физиологами, биохимиками в эксперименте на животных, и эти данные используются затем для объяснения фактов, отмеченных в клинике. В результате мы более или менее хорошо знаем какие клинические изменения вызывают ингибиторы МАО у человека и каков механизм его действия на лабораторных животных. Перенос данных, полученных в эксперименте, на человека, особенно если речь идет об изменениях психики, представляет значительные трудности. Поэтому о механизме действия ингибиторов МАО на человека мы можем судить лишь весьма приблизительно. Попытки же сочетать клиническое исследование с биологическим, хотя и предпринимаются, но чрезвычайно малочисленны, особенно, если учесть громадное количество клинических исследований посвященных действию психотропных, т. е. оказывающих влияние на психику препаратов.
То же самое наблюдается и в отношении других психотропных средств — аминазина, резерпина и т. д. Опыт инсулиношоковой терапии достаточно ясно показывает, что само по себе накопление клинических фактов, каким бы длительным оно не было, не в состоянии вывести лечение за рамки чисто эмпирического метода. Увлечение психофармакологическими средствами, пожалуй, превышает интерес к инсулину в 30-е годы. Но опыт уже десятилетней давности показывает, что массе клинических наблюдений не соответствуют скудные представления о механизме действия новых лекарств. Между тем, по мере появления новых средств интерес концентрируется на них, а изучение «старых» препаратов свертывается. Это легко можно проследить по литературе последних лет, посвященной психофармакологическим средствам. Таким образом, снова возникает опасность, что психиатрия в результате открытия психофармакологических средств обогатится новыми методами лечения, но не сделает значительного шага вперед в изучении сущности психических заболеваний и что в итоге лишь увеличится число эмпирических методов терапии.
Лечение новыми препаратами, в частности, ингибиторами МАО, отчетливо показало, что существующая классификация психических заболеваний, основанная на клинических особенностях их симптоматики и течения, не дает возможности предсказать, какое действие окажет препарат на каждого больного. До сих пор остается неясным, — и это относится к любому методу лечения, применяемому в психиатрии — почему у группы больных с одним и тем же заболеванием, одинаковым синдромом, примерно 2/3 положительно реагируют на применение одного и того же метода лечения, тогда как лечение остальных остается безрезультатным. Очевидно, несмотря на клиническое сходство этих больных механизмы, вызывающие аналогичные симптомы, различны. Поэтому блокирование моноаминоксидазы приводит в одних случаях к выздоровлению, в других — лишь к частичному улучшению состояния, в третьих оказывается неэффективным и, наконец, в четвертом — ухудшает состояние больных. Это подтверждает и то, что ряд препаратов, не обладающих способностью тормозить моноаминоксидазу, например, тофранил, также улучшает состояние депрессивных больных, и снова часть больных остается резистентной к лечению. Интересно, что сочетание тофранила с ингибиторами моноаминоксидазы, по мнению большинства исследователей, противопоказано, так как часто ухудшает состояние больных. Изучение механизма действия лекарства является лишь одной стороной вопроса. До тех пор, пока не будут выявлены различные механизмы, лежащие в основе одних и тех же симптомов, и синдромов, лечение, даже направленное на устранение отдельных симптомов, не сможет дать надлежащих результатов. Нам кажется, что эти механизмы могут быть раскрыты только тогда, когда психиатры перестанут искать единый фактор или комплекс факторов, лежащих будто бы в основе эмпирически выделенных заболеваний и признают — пока провизорно — их неоднородность и будут основываться не на особенностях психопатологической симптоматики, а на различиях в характере обменных процессов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бурдакова Е. А., Ведерникова Н. А., Корнилаева Н. П. — Ж. невропат. психиатр., 1962, т. 62, стр. 1813.
2. Галенко В. Е., Наджаров Р. А. — Ж. невропат. и психиатр., 1961, № 7, стр. 1099.
3. Гринштейн В. Я., Ратенберг Н. С, Морозова Т. Н. — Ж. невропат. и психиатр., 1962, т. 62, стр. 1806.
4. Либерман С. С. — Ж. невропат. и психиатр., 1959, № 4, стр. 396.
5. Либерман С. С. — Мед. пром-сть СССР, 1960, № 4, стр. 51.
6. Машковский М. Д. — Ж. невропат. и психиатр., 1959, т. 59, стр. 385.
7. Agnew P., Baran I., coll. — Amer. J. Psychiat., 1961, v. 118, p. 160.
8. Akimoto H., Nakakuki M., Machiyama Y. — Dis. Nerv. Syst., 1960, v. 21, p. 645.
9. Appelbaum E., Anderson Tt. — J. A. M. A., 1954, v. 156, p. 673.
10. Arnaw L. — Clin, med., 1959, v. 16, p. 1573.
11. Aksel I. — Wien. med. Wschr., 1960, Bd. 110, S. 713.
12. Alexander L. — Dis. Nerv. Syst., 1959, v. 20, sect 11, p. 75.
13. Arnot R. — Dis. Nerv. Syst., 1960, v. 21, p. 448.
14. Assael M., Gabау F., Кhazan N., coll., — J. Ment. Sci., 1960, v. 106, p. 1021.
15. Ауd F. J. — Amer. J. Psychiat., 1958, v. 114, p. 459.
16. Azima H, Durost H., Arthurs D., Silver A. — Amer. J. Psychiat., 1959, v. 116, p. 453.
17. Barahona-Fernandes H. — Wien. med. Wschr., 1960, Bd. 110, S. 737.
18. Belislie J., Towneley M., Kozlowski V., coll. — Amer. J. Psychiat., 1958, v. 115, p. 544.
19. Вenbоw S., Super W. — Amer. J. Psychiat., 1961, v. 117, p. 836.
20. Вente D. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 100.
21. Bertrand V., Benoit J.-C., David A. — Ann. méd. psychol., 1961, v. 2, p. 333.
22. Вeitelle С, Вeitelle-Lentulo CI., Delteil, Dubois — Ann. méd. psychol., 1959, v. 117, p. 132.
23. Beitelle G., Rousseau J., Markovitch — Ann. méd. Psychol., 1959, v. 117, p. 918.
24. Вreitner K. — Amer. J. Psychiat., 1958, v. 114, p. 941.
25. Вrüсke F. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 207.
26. Вuссi L., Saunders J. — Amer. J. Psychiat., 1961, v. 118, p. 255.
27. Canal N., Maffei-Faccioli A., Manzini B. — Boll. Soc. ital. biol. sperim., 1958, v. 34, p. 1525.
28. Canal N., Maffei-Faccioli A., Manzini B. — Atti. soc. Lombarda sci med. biol., 1959, v. 14, p. 420.
29. Сarlssоn A. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 220.
30. Сarter С — Dis. Nerv. Syst., 1960, v. 21, p. 568.
31. Сazullo С. — Wien. med. Wschr. 1960, Bd. 110, S. 731.
32. Chantraine J. — Acta neurol. psychiat. Belg., 1959, v. 59, p. 966.
33. Сheifetz I., Paulin С, Тuatау H. coll. — Dis. Chest, 1954, v. 25, p. 390.
34. Соle R., Weiner M. — Amer. J. Psychiat., 1960, v. 117, p. 361.
35. Cook E. С. — Amer. J. Psychiat., 1958, v. 115, p. 76.
36. Сrane G. — J. Nerv. Ment. Dis., 1956, v. 124, p. 322.
37. Сrane G. — Amer. J. Psychiat., 1956, v. 112. p. 494.
38. Сrane G. — J. Nerv. Ment. Dis., 1958, v. 127, p. 238.
39. Сrane J., Wоlfman M. — J. Nerv. Ment. Dis., 1960, v. 130, p. 134.
40. Сrisp A., Hауs P., Сarter A. — Lancet, 1961, p. I, p. 17.
41. Dahlgren K. — Psychiat Neurol., 1960, v. 140, p. 103.
42. Dally P. — Brit. Med. J., 1958, № 5083, p. 1338.
43. Dally P., Rоhde P. — Lancet, 1961, p. I, p. 18.
44. Darling H. — Amer. J. Psychiat., 1959, v. 116, p. 355.
45. Darling H., Kruse W., Hess G., coll. — Dis. Nerv. Syst., 1959, v. 20, p. 269.
46. Davis T. — J. Ment. Sci., 1961, v. 107, p. 115.
47. Davisоn A. — Physiol. Rev., 1958, v. 38, p. 729.
48. Dean S. — J. clin. exp. Psychopathol., 1960, v. 21, p. 205.
49. Dean S. — Amer. J. Psychiat., 1960, v. 117, p. 73.
50. Degkwitz R. — Psychiat. Neurol., 1960. Bd. 140, S. 106.
51. De Liz Ferreira A. J., Freeman H. — Amer. J. Psychiat. 1958, v. 114, p. 933.
52. De Maiо D. — Acta Neurol., 1960, № 1, p. 32.
53. Dibden W. — Med. J. Austral., 1959, v. 2, p. 308.
54. Dick P. — Schweiz. med. Wschr., 1959, v. 89, p. 1288.
55. Dunlоp E. — Dis. Nerv. Syst., 1961, v. 21, Sect. 11, p. 130.
56. English D. — Amer. J. Psychiat., 1961, v. 117, p. 865.
57. Feldman P. — Ann. N. Y. Acad. Sci., 1959, v. 80, p. 712.
58. Feldstein A, Hoagland H, Riviera M., coll. — J. Neuropsychiat., 1960, v. 2, p. 12.
59. Flооdу R., Dixon R., Mattia V. pr. — Dis. Nerv. Syst., 1958 v. 19, p. 541.
60. Flоris V., Nannarelli V. — Minerva med., 1958, v. 49, p. 1799.
61. Forcada-Сalvо H., — Med. clin (Barcelona), 1958, v. 31, p. 188.
62. Ford R., Branham H., Сleckley J. — Clin. Med., 1959, v. 6, p. 1559.
63. Fossum A., Lien J. — Nord. psykiat. Medlemsbl., 1958, v. 12, p. 315.
64. Fourinal P., Demay-Laulan M., coll. — Ann. méd. Psychol., 1960, v. I, p. 337.
65. Frantz A. — J. A. M. A., 1958, v. 167, p. 987.
66. Freymuth H., Waller H., Вaumecker P., Stein H. — Dis. Nerv. Syst., 1959, v. 20, p. 123.
67. Friend D., Zeleli M., Haralin J., coll. — J. clin. expt. Psychopathol., 1958, v. 19, Suppl 2, p. 61.
68. Führ J. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 223.
69. Furst W. — Amer. J. Psychiat., 1959, v. 116, p. 429.
70. Gäde E. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 89.
71. Gallinek A. — Amer. J. Psychiat., 1959, v. 115, p. 1011.
72. Gann G. — Wien med. Wschr., 1962, № 8, S. 66.
73. Garrone G., Dick P. — Bull. Schweizer. Akad. med. Wiss., 1959. v. 15, p. 308.
74. Garrone G., Dick P. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 107.
75. Gösсhke H. — Arch. intern. pharmacodyn., 1961, v. 133, p. 245.
76. Gosline E., Bluestone H., Saunders J. — J. clin. exper. Psychopathol., 1960, v. 21, p. 220.
77. Gottfries C. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 115.
78. Gottfries C. — Acta psychiat. neurol. Scand., 1961, v. 36, p. 539.
79. Gradwell B. — Brit. Med. J., 1960, p. II, № 5204, p. 1018.
80. Greenblatt M., Grosser G. H., Wechsler H. — Amer. J. Psychiat., 1962, v. 119, p. 144.
81. Gross H. — Wien. med. Wschr., 1960, 110, p. 733.
82. Gross H., Novotny S. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 136.
83. Guertin W., Regnier W.,Good R., coll. — Dis. Nerv. Syst., 1960, v. 21, p. 330.
84. Guillerm H., Davоst P.-H., Grandmontangne O., coll. — Ann. méd. psychol., 1960, v. 118, p. 972.
85. Guyotat, Marin, Bertherat, Roullet — Ann. méd. psychol., 1959, v. 117, p. 547.
86. Guyotat, Marin, Bonhomme — Ann. méd. psychol., 1960. v. 118, p. I, p. 567.
87. Guyotat, Marin A., Roullet A. — J. Méd. Lyon, 1960, M» 973. p. 1055.
88. Hankoff L., Heller R. — Amer. J. Psychiat., 1960, v. 117, p. 151.
89. Harrer G — Wienmed. Wschr., 1960, Bd. 11, S. 255.
90. Harris J., Rоbin A. — J. ment. Sci., 1960, v. 106, p. 1432.
91. Hegarty J., Debbs A., Blaize-Molonу R. — J. Ment. Sci.. 1961, v. 107, p. 572.
92. Heinrich K. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 119.
93. Heinrich K., Petrilowitsch N. — Psychopharmacologia, 1960, v. 1, p. 506.
94. Heinrich K., Petrilowitsch N. — Med. Exper., 1960, v. 2, p. 162.
95. Hippius H., Jantz H. — Nervenarzt, 1959, Bd, 30, S. 466.
96. Hоdge J., Shоntz F. — Arch. phys. med., 1960, v. 41, p. 16.
97. Hоheisel H. — Z. Neur., 1960, Bd. 153, S. 334.
98. Hоheisel H. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 126.
99. Hollister L., Motzenbecker F., Prusmack J. — J. Clin. exp. Psychopath., 1960, v. 21, p. 212.
100. Holt J., Wright E., Hecker A. — Amer. J. Psychiat., 1960, v. 117, p. 533.
101. Horita A. — J. Pharmacol., Exper. Therap., 1958, v. 122,-p. 176.
102. Horita A. — Toxicol. appl. Pharmacol., 1961, v. 3, p. 474.
103. Hоshinо А., Сease E. — Amer. J. Psychiat., 1958, v. 114, p. 1111.
104. Hutehinson J., Smedberg D. — J. Ment. Sci., 1960, v. 106, p. 704;
105. Ideström C. M., Kahan E. — Nord. Med., 1961, v. 65, p. 201.
106. Insua J., Berard E. — Presse méd., 1959, № 37, p. 1458.
107. Jiel S. — Dis. Nerv. Syst., 1959, v. 20, p. 521.
108. Johnson J., Eilenberg M. — Brit. Med. J., 1960, p. II, p. 857.
109. Jоshi V. — J. Ment. Sci., 1961, v. 107, p. 567.
110. Kahn M., Perez V. — Amer. J. Med., 1958, v. 25, p. 989.
111. Kamman G. — J. Nerv. Ment. Dis., 1953, v. 118, p. 391.
112. Kiloh L., Child J., Lahner G. — J. Ment. Sci., 1960, v. 106, p. 1139.
113. Kiloh L., Child J., Lahner G. — J. Ment. Sci., 1960, v. 106, p. 1425.
114. Kirshner N., McGoodall C., Rosan L. — J. Pharmacol. exper. Therap., 1959, v. 127, p. 1.
115. Kline N. — Dis, Nerv. Syst., 1959, v. 20, p. 482.
116. KrakowskiA. — Dis. Nerv. Syst., 1961, v. 22, p. 167.
117. Kröber E. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 92.
118. Land H. B. — Dis. Nerv. Syst., 1962, v. 62, p. 172.
119. Launау CI., Designolle L. — Sem. hôp. Paris, 1962, v. 38, p. 1421.
120. Läuppi E., Schärer K., Studer A. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 241.
121. Lemere F. — Amer. J. Psychiat., 1958, v. 115, p. 554.
122. Lemere F. — Amer. J. Psychiat., 1960, v. 117, p. 249.
123. Leusen I. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 154.
124. Levу L., Lоrenz J. — Canad. Med. Ass. J., 1960, v. 82, p. 1031.
125. Lévу J., Miсhel-Вer E. — J. psysiol., 1960, v. 52, p. 789.
126. Lien J. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 131.
127. Lien J., Fossum A. — Acta psychiat. neurol. Scahd., 1959, v. 34, Suppl 136, p. 91.
128. Lukinovich N., Vichi A. — Mschr. Psychiat. Neurol., 1956, v. 132, p. 364.
129. Lundquist G. — Nord. psykiat. Medlemsbl., 1958, v. 12, p. 311.