"Лекарственные психозы и психотомиметические средства" - читать интересную книгу автора (Столяров Григорий Вульфович)
Глава 6 ПСИХИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ СТИМУЛЯТОРАМИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Так называемые симпатомиметические или «пробуждающие» амины применяются в медицине сравнительно недавно — несколько десятилетий. Однако в странах арабского Востока и в Абиссинии в течение нескольких столетий распространено употребление свежих почек побегов и листьев растения «кат» (Catha edulis), которые вызывали прилив энергии, повышение настроения, отсутствие потребности в сне и пище. Благодаря этим свойствам кат издавна применялся воинами и гонцами. По сообщению В. А. Галкина и А. В. Миронычева и в настоящее время кат употребляет около 80% взрослого мужского населения Йемена. При длительном употреблении ката наступает привыкание, сопровождающееся упорной бессонницей, потерей аппетита, подавлением полового влечения, нарушениями со стороны внутренних органов, в первую очередь, сердечно-сосудистой системы.
Хотя первые упоминания о стимулирующем действии ката относятся к первой половине XIV века, но лишь в конце XIX начале XX века начато его научное исследование. В 1927 году Вольфе установил химическое сходство выделенного из растения алкалоида «катина» с адреналином и амфетамином. Однако катин (d-норизоэфедрин), полученный из засушенных побегов ката, оказывал лишь слабое стимулирующее действие. (Ослабление действия побегов ката при их высушивании было известно и арабам). Очевидно, свежие побеги содержат вещество, превращающееся при высушивании в норизоэфедрин. Однако поиски этого вещества были прекращены, после того как было установлено стимулирующее действие бензедрина (амфетамина) и первитина.
Бензедрин синтезирован в 1887 году Эделеано, в Америке он был получен в 1910 году Барджером и Дэйлом, но аналептическое его действие было установлено значительно позже — в 1930 году, когда было предложено применение ингаляций бензедрина при отеках слизистой носа. К этому времени относится его широкое применение и изучение как стимулятора ЦНС.
Количество как экспериментов на животных, так и исследований на людях, посвященных действию фенамина, чрезвычайно велико. Фармакодинамические свойства фенамина, его действие на различные органы и системы человека подробно описаны в монографии проф. М. Я. Серейского, содержащей обширный указатель литературы. Поэтому, мы лишь кратко напомним основные черты действия амфетаминов на психику здорового человека, уделив главное внимание вопросам о развитии токсикомании и психозов в связи с их применением, т. к. этот вопрос мало освещен в отечественной литературе.
В настоящее-время наиболее распространены амфетамин (бензедрин, отечественный фенамин) и первитин, известные в различных странах и под рядом других названий (адипекс, дексофрин, макситон, метедрин (синонимы первитина), декседрин, изоамин, ортедрин, симпамин (синонимы фенамина) и др. Действие фенамина и первитина на ЦНС сходно, но при равных дозах первитин (метиламфетамин) оказывает примерно в 2 раза более сильное действие.
В последние годы получил широкое распространение еще один препарат — прелюдии (фенметразин, грацидин), предложенный как средство борьбы с ожирением. Прелюдин, который по химическому строению стоит ближе к кофеину, чем к фенамину, также оказывает стимулирующее действие на ЦНС. Именно одной из сторон его аналептического эффекта — подавлением чувства голода — объясняется и похудание больных, принимающих этот препарат
Однократные или повторные приемы фенамина[1] здоровыми людьми уменьшают чувство усталости, устраняют потребность в отдыхе и сне. Период непрерывного бодрствования иногда достигает 172 часов. При этом бессонница обычно не сопровождается неприятным чувством. Появляется бодрость, уверенность в своих силах, живой интерес к происходящему, инициативность, возрастает двигательная и речевая активность, повышается настроение (возможно, вторично, за счет устранения усталости). Зрительные и слуховые восприятия становятся более яркими, уменьшается чувствительность к боли, ускоряется течение времени, что ведет к недооценке его объективной длительности. Субъективно испытуемые обычно отмечают ускорение течения мыслей, более легкое возникновение ассоциаций, облегчение выполнения умственных операций.
Так, молодая женщина Л. Через 11/2 часа после приема 1 таблетки фенметразина испытывала подъем настроения, повышенную активность, сама отмечала, что она говорит и двигается больше чем обычно. После рабочего дня занялась домашней работой и успела, по ее словам, за один вечер сделать столько же, сколько обычно успевала за 2—3 вечера. Несмотря на это оставалась бодрой, не чувствовала никакой усталости, не хотелось спать. Спала всего 4 часа, однако по пробуждении чувствовала себя вполне бодрой и работоспособной.
Однако вопрос о том, повышается ли в действительности продуктивность, особенно умственной работы, остается не вполне решенным. Проф. М. Я. Серейский на основании своих опытов (задачи на конструирование силлогизмов здоровыми людьми) утверждает, что интеллектуальная продуктивность всегда возрастает. Это мнение разделяется и другими авторами. Однако ряд исследователей более осторожен в суждениях, ограничиваясь утверждением, что внимание, способность к запоминанию, суждениям не нарушаются, но и не возрастают. Бонгофф и Левренц считают, что фенамин, облегчая выражение мыслей, полезен лишь тогда, когда мысль уже сформировалась и ее надо только выразить, и что под влиянием фенамина снижается критика и уменьшается способность регулировать свое поведение. К более отрицательным выводам пришел Штегелин, который полагал, что активация при приеме фенамина касается лишь некоторых побуждений, ассоциативного процесса и фантазии и что эта активация достигается за счет нарушения упорядоченности мышления, способности к суждениям, активного внимания и направляемой разумом воли.
В этой связи представляет интерес самонаблюдение немецкого психиатра Шнайдера, который следующим образом описывал эффект первитина: «Под действием первитина я писал много и подробно, но на следующий день вынужден был вычеркнуть большую часть написанного. Течение мыслей обнаруживало значительные скачки, не было больше строго логичным. Два вечера я предавался построению необоснованных гипотез, которые в последующие дни оказались не выдерживающими никакой критики. Инициатива возросла, одновременно с появлением чувства оптимизма. На письмо, отправленное им другу и написанное после приема первитина, Шнайдер получил ответ: «радуюсь твоему детскому оптимизму».
Эти разногласия, по-видимому, обусловлены различным состоянием испытуемых перед приемом фенамина, прежде всего наличием или отсутствием утомления, и разной чувствительностью к одним и тем же дозам препарата. Действие фенамина на психически здоровых людей, находящихся в состоянии сильного утомления, более отчетливо, чем на людей не утомленных, хотя исчезает быстрее. В частности, благодаря устранению чувства усталости улучшается внимание и выполнение ряда задач, например, счетных операций. В то же время люди, находившиеся до приема фенамина в обычном состоянии, из-за повышенной отвлекаемости нередко хуже справляются с такими же заданиями. С наибольшим постоянством фенамин улучшает выполнение физической работы, требующей напряжения. Виноградов нашел, что 15—18 мг фенамина повышают умственную и психическую работоспособность, тогда как прием внутрь 30 мг фенамина ведет к суетливости, расстройствам внимания, понижению работоспособности, а 54 мг — к двигательному беспокойству без стремления и деятельности, болтливости, забывчивости, неприятным соматическим ощущениям и чувству тревоги. Повышенная возбудимость, раздражительность, падение работоспособности иногда отмечаются и после приема небольших доз (10—20 мг) фенамина. (К вопросу о передозировке мы еще вернемся при рассмотрении вопроса о фенаминовых психозах).
Описанное выше чувство бодрости, повышение активности длится несколько часов, сменяясь нередко чувством усталости, слабостью, снижением настроения, рассеянностью, сонливостью, которые тем более выражены и длительны, чем больше доза фенамина. Повторный прием фенамина устраняет на время эти явления. У 10—15% здоровых такое депрессорное действие наблюдается непосредственно после приема фенамина, стимулирующий эффект отсутствует (парадоксальный эффект).
Злоупотребление стимуляторами ЦНС и токсикомании
Стимулирующее действие фенамина, кратковременность этого эффекта, сменяющегося вялостью, подавленным настроением и возможность устранить эти неприятные симптомы путем их повторного приема создают предпосылки для злоупотребления и развития токсикомании. Опасность эта особенно велика у лиц, у которых повышенная утомляемость, слабость, сонливость, а также нерешительность, неуверенность в своих силах сохраняются длительно вследствие заболевания или являются особенностями их личности. Между тем, длительное время эта опасность почти совершенно игнорировалась. Считалось, что длительная бессонница и неприятные соматические ощущения, возникающие при передозировке, сами по себе достаточны, чтобы предотвратить развитие привыкания. Поэтому широкую публику, в первую очередь, студентов, охотно прибегавших к стимуляторам во время подготовки к экзаменам, предупреждали лишь об опасности осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (эти опасения оказались в значительной мере необоснованными), а применение фенамина рекомендовали для купирования алкогольной абстиненции. В настоящее время возможность привыкания к фенамину общепризнана, хотя до последнего времени некоторые авторы утверждают, что речь идет только о привыкании, а не об истинной токсикомании. В пользу этого взгляда свидетельствуют, по мнению его сторонников отсутствие «физической зависимости» от лекарства, отсутствие выраженного абстинентного синдрома и влечения к приему фенамина после его отнятия. Однако большинство исследователей признает возможность истинной токсикомании при приеме фенамина.
Принято считать, что основными критериями нарко- или токсикомании являются влечение к приему токсического вещества, развитие выносливости к нему, синдром абстиненции и социальная деградация. Все эти признаки можно обнаружить в описаниях больных, злоупотребляющих фенамином.
Лица, принимающие фенамин, очень быстро повышают дозы, т. к. стимулирующее действие при длительном приеме ослабевает. При этом суточные дозы, колеблющиеся у разных лиц в значительных пределах, могут быть очень большими: описаны больные, принимавшие в день по 650—975 мг фенамина, по 800 мг первитина, 1500 мг прелюдина.
Так же быстро появляется и влечение к приему фенамина, без которого больные чувствуют себя вялыми, разбитыми, нетрудоспособными и вынуждены для продолжения своей обычной деятельности возобновлять прием стимулятора. О быстроте, с которой может появляться влечение, свидетельствует следующее наше наблюдение.
Речь идет о психически и соматически здоровой молодой женщине А., начавшей прим грацидина (прелюдина) с целью похудения. Действие первой таблетки грацидина она описывает следующим образом: «Чувствуешь, что как бы переродился, становишься подвижным, хочется много говорить, готов обнять весь мир. Все люди кажутся разговорчивыми, добрыми... настроение прекрасное, хочется работать — писать, считать, кажется, что все знаешь и соображаешь очень быстро». Уже на 3-й день А. вынуждена была увеличить суточную дозу до 6 таблеток в день, так как улучшение настроения — которое стало ее главной целью — наступало лишь после приема 2—3 таблеток (60 мг). Предупрежденная о возможности привыкания, А. на 5-й день прекратила прием грацидина, после чего появилась резкая головная боль, дрожание рук, потливость, сердцебиение, одышка и тошнота, подавленное настроение, тревога, беспричинный страх, бессонница. Подавленное настроение, тревожность, плохой сон, неприятные, хотя и менее интенсивные соматические ощущения сохранялись около 2-х недель. Все это время А. испытывала мучительное желание возобновить прием грацидина.
Это наблюдение, в котором потребность в увеличении доз, явления абстиненции и тяга к стимулятору появились после очень кратковременного его приема, противоречит утверждению, что при отнятии стимулятора отсутствует влечение к возобновлению его приема. О наличии такого влечения свидетельствует и частота, с какой больные, даже перенесшие интоксикационный психоз, возобновляют прием лекарства.
Абстиненция при отнятии фенамина обычно выражена не так резко, как при ряде других наркоманий, например у морфинистов. В ряде случаев она совсем не выражена. Возможно, впрочем, что в части подобных наблюдений авторы их не придали значения мягко выраженным симптомам и не относили их к абстиненции. Действительно, в большинстве случаев, после отнятия фенамина наблюдаются лишь вялость, сонливость, апатия или подавленное настроение, реже — эмоциональная лабильность, неспособность выполнять даже легкую работу. Соматические симптомы абстиненции обычно отсутствуют.
Следует отметить, что в последние годы в литературе появились сообщения, что абстинентный синдром стал менее выраженным и при других наркоманиях, как например, при хроническом алкоголизме, для которого абстиненция достаточно характерна.
Однако абстиненция при прекращении приема стимуляторов может быть и более тяжелой.
Так, Фон Брандау описывает больную, у которой отнятие прелюдина проводилось дважды и оба раза вызывало резкие колебания настроения от злобности с агрессией по отношению к окружающим до чувствительно-плаксивого настроения, упорную бессонницу, сердцебиение, падение веса.
Наконец, в некоторых случаях отнятие фенамина может вести к развитию психоза, который возникает спустя 3—10 дней после прекращения приема препарата и характеризуется помрачением сознания, зрительными и слуховыми галлюцинациями, отрывочными бредовыми идеями, двигательным возбуждением, иногда с агрессивностью и импульсивностью. Отмечены также мутизм и каталепсия. Вегетативные нарушения при этом выражены слабо или отсутствуют. Длительность абстинентного психоза от 4 до 18 дней. Судорожные припадки после отмены фенамина отмечены у 1 больного Глоттом, но этот больной принимал и барбитураты и одновременно прекратил прием прелюдина и барбитуратов. Поэтому с большей вероятностью развитие судорожных припадков можно отнести за счет этих последних, т. к. хорошо известна частота припадков после отнятия барбитуратов.
Клиническая картина токсикомании, вызванной злоупотреблением стимуляторами, существенно не отличается от клиники других нарко- и токсикомании. Отмечаются повышенная эмоциональная лабильность, ограничение круга интересов, лживость, аморальное поведение, ухудшение памяти, отсутствие критики к своему состоянию, снижение интеллекта. В некоторых случаях эти изменения носят обратимый характер и сглаживаются после прекращения приема стимуляторов.
Неоднократно высказывалось мнение, что злоупотребление стимуляторами редко ведет к правонарушениям. Однако в литературе нередко упоминаются больные, которые, стремясь добыть лекарство любой ценой, совершали подделки рецептов, кражи и растраты. По данным Мазаки из 60 убийц, арестованных в Японии в течение мая 1954 года, более половины — 31 человек — «имели отношение к злоупотреблению амфетамином». Вызывает сомнение и указание на относительную доброкачественность токсикомании при приеме стимуляторов, длительное сохранение работоспособности. Большинство больных, попавших под наблюдение врачей и описанных в литературе, злоупотребляли стимуляторами в течение 1—2 лет и у многих из них развились, помимо изменений характера и социальной деградации, интоксикационные психозы. Если добавить к этому частоту рецидивов как приема фенамина, так и вызываемых им психозов, то вряд ли можно говорить о доброкачественности токсикомании.
Соматические изменения редко бывают тяжелыми. Наиболее постоянны похудение, потеря аппетита, снижение потенции, сначала при сохраненном половом влечении, которое в дальнейшем также исчезает, тахикардия, бессонница.
Злоупотребление фенамином не получило широкого распространения в Европе и Америке. Так, по данным Бонгоффа и Левренца (ФРГ) из 233 последовательных поступления больных наркоманиями только 10 человек злоупотребляли первитином и фенамином, как основным средством. Сравнительной редкостью этого вида токсикомании объясняется небольшое число «чистых» (не осложненных психозами) случаев токсикомании, описанных в литературе. Однако по данным, основанным только на частоте поступлений в психиатрические больницы, трудно составить точное представление о частоте злоупотребления стимуляторами, так как такие лица сами обычно не обращаются к врачам и попадают в лечебные учреждения либо после совершения антисоциальных действий, либо по поводу интоксикационного психоза.
Широкое распространение получило злоупотребление фенамином в Японии. Мазаки в 1956 году сообщил, что число «амфетаминистов» в этой стране оценивается в 500—600 тысяч человек, а по данным ассоциации фармацевтов фенамином злоупотребляет около полутора миллионов человек, преимущественно молодежь.
Среди причин, ведущих к злоупотреблению стимуляторами, большую роль играют особенности личности. Среди больных-«фенаминистов» много невротиков и психопатов, особенно астеничных, нередко с чертами инфантильности, заторможенности, сензитивности. Многие из них до начала приема фенамина злоупотребляли алкоголем и другими наркотиками. Однако привыкание к фенамину может развиться и у лиц, не обнаруживающих никаких характерологических изменений, но работающих в условиях постоянного напряжения, или у людей, начавших прием фенамина случайно, из любопытства, подражания, желания вызвать сексуальную стимуляцию, с целью «похудения (особенно прелюдин) и т. п. Иногда лица, страдающие длительной бессонницей и систематически принимающие на ночь снотворные, начинают прибегать к стимуляторам,чтобы устранить чувство усталости, слабости и разбитости, которое они нередко испытывают по утрам. Стимуляторы устраняют эти симптомы, но сами вызывают бессонницу, затрудняют засыпание. Это ведет к тому, что больные вынуждены увеличивать дозу снотворных, чтобы вызвать сон, а по утрам им приходится увеличивать дозу стимулятора, чтобы устранить действие снотворных. Таким образом, создается порочный круг, разорвать который часто очень трудно.
Следует заметить, что иногда отнесение больного в группу психопатов некоторыми зарубежными авторами основывается только на таких признаках, как «плохой послужной список», «невыполнение приказов во время боя», либо сам факт злоупотребления фенамином рассматривается как доказательство того, что больной являлся психопатом. Это, безусловно, свидетельствует о чрезвычайно расширительном применении понятия «психопатии».
Мы не нашли в доступной нам литературе сведений о результатах лечения этой токсикомании за исключением работы Аоки, данные которого весьма оптимистичны. Через 6 месяцев после отнятия фенамина 81% (из 296 больных) не возобновлял прием фенамина. Через 4 года было обследовано 219 человек, 94% из них «можно было считать излеченными». В европейской и американской литературе имеются, как мы упоминали, лишь описания единичных случаев, однако знакомство с этими описаниями не создает такого же отрадного впечатления, как данные Аоки. Многие больные, о дальнейшей судьбе которых имеются сведения, либо возобновляли прием фенамина, либо начинали принимать другие наркотики или алкоголь. Само лечение, как и при ряде других нарко- и токсикоманий, сводится к отнятию стимулятора, общеукрепляющему лечению трудом и психотерапии.
Имеются отдельные сообщения, что и другие препараты, обладающие более слабым стимулирующим действием, по сравнению с фенамином или прелюдином, как, например, риталин, могут вести к привыканию и развитию токсикомании.
Подчеркивая опасность привыкания к стимуляторам и быстроту, с которой развивается токсикомания, мы не хотели бы создавать впечатление, что назначение фенамина чрезвычайно опасно и обычно ведет к привыканию. Ряд больных, как, например, больные нарколепсией, на протяжении ряда лет получают стимуляторы и не обнаруживают ни привыкания, требующего значительного повышения доз, ни влечения к приему лекарства или абстиненции при прекращении лечения.
Психозы, вызываемые фенамином, первитином и прелюдином
Значительный интерес представляют интоксикационные психозы, возникшие вследствие применения стимуляторов, поскольку в ряде случаев они обнаруживают большое сходство с галлюцинаторно-параноидной формой шизофрении. Количество описанных в литературе психозов весьма значительно. Группировка их основывается на особенностях симптоматики и отчасти течения. Мы считаем целесообразным при описании этих психозов разделить их на 2 основные группы: а) психозы при кратковременной массивной интоксикации, куда мы относим психозы, вызванные однократным или кратковременным (несколько дней) приемом больших доз фенамина либо резким увеличением обычных доз и б) психозы, возникшие на фоне длительного злоупотребления фенамином.
а) Психозы при кратковременной массивной интоксикации
Фенамин обычно хорошо переносится и однократный прием доз, намного превышающих терапевтические, может вызывать такие же изменения, как и прием обычной дозы (10—30 мг). Так, Вауд в 8 экспериментах давал здоровому человеку по 650 мг фенамина и отмечал только усиление психической активности, умеренную эйфорию, повышение полового влечения и некоторое падение продуктивности, сменявшиеся затем слабостью, подавленностью, ухудшением запоминания и снижением libido, сохранявшимися несколько дней. По-видимому о передозировке можно судить не столько по величине дозы фенамина, сколько по реакции на его прием. Обычно при передозировке наблюдается чувство беспокойства, тревоги, иногда достигающее степени панического страха, раздражительность, двигательное беспокойство, суетливость или возбуждение с агрессивностью при отсутствии психотической симптоматики в узком смысле слова, а в наиболее тяжелых случаях — коллапс и кома. Случаи со смертельным исходом единичны и роль фенамина как основной причины смерти при них не доказана.
Уже в первые годы интенсивного исследования фенамина исследователи отмечали, что в отдельных наблюдениях однократный прием фенамина вызывал эпизодические галлюцинации слуха, психосензорные феномены, преходящую спутанность или делирий. Иногда психические нарушения такого рода кратковременны, продолжаясь всего несколько минут.
Так, у врача М. В., принявшего во время дежурства 10 мг фенамина, внезапно появилось ощущение, что его левая рука и левая половина лица увеличились в размерах. Это ощущение сохранялось как при ощупывании рук и лица, так и при рассматривании рук. Одновременно изменилось и восприятие окружающих предметов, которые стали ниже и более широкими. Такое состояние длилось около 10 минут. Интересно отметить, что М. В. несколько раз принимал такие же дозы фенамина и прежде без всяких побочных симптомов и что на этот раз состояние утомления не было более значительным, чем в случаях, когда прием фенамина вызывал лишь обычное для него чувство бодрости. В настоящее время имеется ряд описаний больных, у которых после однократного приема больших доз фенамина или прелюдина или после приема массивных доз этих препаратов в течение нескольких дней развились выраженные психические нарушения. В части случаев наблюдалась картина выраженного делирия, как, например, у мальчика 7,5 лет, принявшего около 300 мг фенамина в периоде реконвалесценции после фарингита. У больного отмечались обильные зрительные галлюцинации — он видел тысячи красных и зеленых гусениц, «ползающие существа» в углах комнаты, был дезориентирован, возбужден, испытывал чувство ужаса. Отмечался резкий мидриаз, подъем температуры, нарушение координации движений. Психоз длился менее суток и закончился выздоровлением. (Наблюдение Шенсона). Близки к делирию психозы, при которых на фоне нарушенного сознания (часто обозначаемого только как «затемнение» или «спутанность») возникают слуховые галлюцинации, бредовые идеи отношения и преследования, двигательное возбуждение.
Реже однократный прием или кратковременное (на протяжении нескольких дней) употребление больших доз фенамина вызывает психозы, протекающие без расстройств сознания и характеризующиеся возбуждением, преимущественно слуховыми галлюцинациями, бредовыми идеями отношения и преследования. В эмоциональной сфере преобладают отрицательные эмоции: напряженность, страх, тревога.
Не отличаются от описанных и психозы у лиц, длительно принимавших фенамин, но затем резко увеличивающих дозы.
Апфельберг приводит краткое описание больного — единственное встретившееся нам в литературе — у которого после приема 140 мг фенамина развилось несколько судорожных припадков, а затем в течение суток было «неясное сознание».
Во всех этих случаях психоз характеризуется остротой возникновения и кратковременным течением, заканчиваясь полным выздоровлением с критическим отношением к перенесенному. Продолжительность психоза колеблется, как правило, от нескольких часов до 1—3 дней, лишь в исключительных случаях затягиваясь до 1 недели.
Таким образом, можно сказать, что острое отравление фенамином или прелюдином вызывает острые, кратковременные, доброкачественно протекающие психозы, характеризующиеся острым психомоторным возбуждением, синдромами нарушенного сознания или острым галлюцинозом. Клиническая картина и течение этих психозов неспецифичны и не отличаются от интоксикационных психозов другой этиологии. Из соматических симптомов чаще других отмечаются мидриаз и тахикардия. Диагноз может быть установлен лишь тогда, когда удается выявить факт приема больших доз фенамина или прелюдина. Интересно, что, несмотря на то, что прием обычных доз фенамина вызывает состояния, близкие к гипоманиакальным, острое отравление не ведет к развитию маниакального синдрома. Мы встретили в литературе только одно описание больной, у которой после приема 5 мг фенамина развилось маниакальное состояние, но дальнейшее наблюдение показало, что больная эта страдала маниакально-депрессивным психозом, таким образом у этой больной можно было говорить лишь о провокации маниакальной фазы под влиянием фенамина.
б) Психозы при длительном применении стимуляторов
Эти психозы встречаются значительно чаше, чем психозы в связи с острым отравлением. Состояние кратковременного психомоторного возбуждения со страхом и синдромы расстройства сознания на фоне длительного злоупотребления фенамином (без значительного резкого увеличения дозировок) встречаются в виде исключения. Клейн описал больную-психопатку, в течение 10 месяцев принимавшую прелюдин и доставленную из гостиницы в состоянии острого возбуждения, беспокойства на фоне подавленного настроения, которое прошло через 3 часа. Вряд ли можно в этом случае, исключить прием необычно большой дозы прелюдина. Второй случай, описанный Калюсом, Кухером и Цуттом, остается до настоящего времени единственным в известной нам литературе. У больного, в течение 2-х лет злоупотреблявшего первитином, остро развилось сумеречное состояние, продолжавшееся 8 дней. В этот период отмечался значительный мидриаз, тахикардия до 120 в 1 мин, артериальная гипертензия. По выходе из этого состояния больной сообщил, что испытывал яркие галлюцинации зрения и слуха, в том числе голос планеты Марс, считал, что через него Марс пытается вступить в связь с Землей, но воспоминания были неполными. Относительно этого случая следует заметить, что квалификация его как сумеречного состояния не вполне убедительна, а развитию психоза предшествовала психотравмирующая ситуация.
Наиболее часто у больных, длительно злоупотребляющих стимуляторами, развиваются галлюцинаторно-параноидные синдромы.
Обычно на фоне боязливого настроения, иногда некоторой эйфории и раздражительности появляются бредовые идеи отношения, преследования, физического воздействия. Больные считают, что за их домом установлена слежка, что за ними ведется наблюдение, иногда с помощью специальных аппаратов, что имеется какая-то банда или организация, задавшаяся целью его уничтожить или отравить и т. п. Значительно реже встречаются бредовые идеи самообвинения, величия, нигилистический бред. Бредовые идеи обычно сочетаются с галлюцинациями, которые иногда предшествуют бреду, иногда присоединяются к нему. Преобладают слуховые галлюцинации, обычно тематически связанные с бредовыми переживаниями больных, менее часты зрительные и тактильные галлюцинации, которые обычно наблюдаются вместе со слуховыми, значительно реже — обонятельные и висцеральные галлюцинации. Как правило, галлюцинации носят характер истинных, но могут носить и псевдогаллюцинаторный характер. Галлюцинаторно-параноидный синдром развивается на фоне ясного или, редко, «слегка суженного» сознания. Эмоциональные изменения разнообразны, но в соответствии с характером галлюцинаций и бреда обычно преобладают отрицательные эмоции — страх, тревога, подозрительность, злобность, подавленность. Эйфорическое настроение, которое, как отмечено выше, может быть фоном, на котором возникает психоз, за редкими исключениями исчезает с его развитием. В двигательной сфере могут наблюдаться как возбуждение и суетливость, так и двигательная заторможенность вплоть до кататонического ступора или отсутствие двигательных нарушений.
Иногда наблюдается микрогаллюцинаторно-параноидный синдром, сходный с психозами у кокаинистов. Речь идет о больных с преобладанием мелких зрительных иллюзий и галлюцинаций: они видят у себя на коже точки, кристаллы, нити, мелких паразитов, червей, «тропических насекомых», лейкоциты и т. п. (один больной, по профессии врач, даже «рассматривал» этих «паразитов» под микроскопом), о которых рассказывают неохотно. К галлюцинациям присоединяются бредовые идеи преследования, ревности, носящие вторичный характер. Больные несколько возбуждены, иногда наблюдаются состояния беспредметного страха. У одного из таких больных сохранялась в период психоза частичная критика: он допускал, что его переживания вызваны приемом первитина, но обычно критическое отношение отсутствует. Высказывалось мнение, что этот синдром наиболее характерен для психозов при злоупотреблении фенамином, но, судя по литературе, значительно чаще встречается сочетание бреда отношения и преследования со слуховыми галлюцинациями.
Помимо галлюцинаторно-параноидного синдрома, могут наблюдаться синдром навязчивых состояний на фойе депрессивно-дисфорического настроения, маниакальное состояние, кататоническое возбуждение или ступор, состояние экстаза с особой яркостью восприятий и суетливостью, но эти картины наблюдаются редко, а состояния экстаза вообще не были констатированы объективно, а лишь описывались самими больными.
Особый интерес представляют психозы, при которых галлюцинации и бред сочетаются со своеобразными нарушениями мышления или обнаруживают особенности, считающиеся характерными для шизофрении. При этом наблюдаются такие симптомы, как обрывы мыслей, чувство пустоты в голове, «сделанные» переживания, узнавание и отнятие мыслей, эхо мыслей, резонерство. разорванность, неопределенность и расплывчатость суждений, необычные ассоциации, неадэкватная мимика и т. п. В этих случаях особенно трудно отграничить интоксикационный психоз, особенно текущий длительно, от шизофрении.
Говоря о токсикоманиях, мы подчеркивали быстроту, с которой развивается привыкание. Интоксикационные психозы также нередко развиваются уже спустя несколько месяцев, а иногда даже недель после начала приема фенамина, так что о хроническом отравлении можно говорить в этих случаях лишь условно. Правда, часть больных до приема фенамина злоупотребляла другими наркотиками или алкоголем, а у части больных злоупотребление фенамином продолжалось в течение ряда лет. Все же складывается впечатление, что психозы при злоупотреблении стимуляторами развиваются в значительно более короткие сроки, чем, например, у больных наиболее распространенной наркоманией — хроническим алкоголизмом. Мы нашли в литературе 47 историй болезни, при которых продолжительность злоупотребления фенамином выражена в цифрах. Почти у половины этих больных (21 человек) психоз развился менее, чем через год, в том числе у 5 — через 2—4 недели. Еще у 20 больных длительность злоупотребления менее 3-х лет и только у 5 — свыше 3-х лет (еще у 3 больных указан срок «ряд лет»). Разумеется цифры эти неточны, так как мы вынуждены были исключить работы, охватывающие иногда большие группы больных, но содержащие лишь общее указание, что злоупотребление продолжалось от нескольких дней до «многих лет». С другой стороны, в ряде работ фиксируется давность злоупотребления фенамином к моменту поступления в больницы, а не к началу психоза, который мог начаться намного раньше. Поэтому мы полагаем, что приведенные нами цифры дают, хотя и приблизительное, но верное представление о быстроте, с которой развиваются фенаминовые психозы.
Переходя к вопросу о течении фенаминовых психозов, мы, прежде всего, хотели бы подчеркнуть, что при продолжении приема фенамина психоз, как правило, не исчезает, а напротив, обнаруживает тенденцию к нарастанию. Это положение кажется нам важным, так как в литературе нет ясных указаний на необходимость немедленной отмены лекарства, если возникло подозрение, что оно является причиной психоза. В недавно вышедшей работе М. А. Зейтленок и Л. А. Стукалова даже рекомендуют продолжать лечение, несмотря на развитие психоза. Мы полагаем, что такая рекомендация не может считаться обоснованной. В случаях, где психоз исчезает, несмотря на продолжение лечения, речь идет скорее всего не о лекарственном психозе, а о психических нарушениях, вызванных заболеванием, по поводу которого лекарство было назначено. Так, у больных, начавших прием фенамина уже после начала психоза, он может не оказывать никакого влияния на симптоматику и течение заболевания или лишь незначительно видоизменять картину психоза.
Отнятие фенамина в большинстве случаев ведет к быстрому исчезновению психических нарушений — больные поправляются через несколько дней — 1—2 недели. Так, из 30 больных, изученных Коннеллом и длительно принимавших фенамин, у 15 человек психоз прошел менее чем через 1 неделю, у 1 — через 2 недели, у 5 — через 2—4 недели и лишь у 2 — спустя 5—7 недель (у 7 больных продолжительность психоза неизвестна). На кратковременность психозов указывает большинство исследователей. Однако не всегда течение и исход психозов столь благоприятны. Психоз может продолжаться 2—3 месяца, а иногда 5—7 месяцев после отнятия фенамина. Аллье описал больную, у которой в течение полутора лет после прекращения приема фенамина продолжался психоз со слуховыми псевдогаллюцинациями комментирующего характера, ощущением, что ею управляют. Больная считала, что Ватикан с помощью радара заставляет ее двигаться, что все остальные люди управляются таким же образом. Через 1,5 года наступило полное выздоровление с критическим отношением к перенесенному. У некоторых больных, несмотря на длительное наблюдение, выздоровление не наступило, оставался либо хронический параноидный синдром, либо состояние дефекта, сходного с шизофреническим, реже — хроническое маниакальное состояние. Судить о частоте таких затяжных психозов трудно, так как большинство авторов располагает несколькими наблюдениями. Японские исследователи Сано и Нагасака, приводящие наблюдения над 599 больными, злоупотреблявшими фенамином, сообщают, что у 62% развились психозы, сравнительно быстро закончившиеся выздоровлением, а у 10% психоз не прошел спустя 6 месяцев после отнятия фенамина. Если суммировать данные европейских и американских авторов, располагающих сравнительно большим числом наблюдений, то получаются сходные цифры: из 54 больных, описанных Коннеллом, Марли, Ивенсом, Германом и Наглером, затяжные психозы наблюдались у 8 человек, т. е. примерно в 15% случаев.
Хотя в большинстве случаев фенаминовые психозы заканчиваются быстро, возобновление приема фенамина нередко ведет к рецидивам, количество которых может быть весьма велико. Так, Флэнаган и Тэйлор наблюдали больного, который на протяжении примерно 5 лет 17 раз поступал в психиатрическую больницу с картиной возбуждения, «легкой спутанности» и бредовыми идеями. Психоз каждый раз развивался после приема больших доз фенамина, продолжался около недели и заканчивался выздоровлением. Часть больных поправляется после повторных психозов так же быстро, как и после первого психотического эпизода. Однако в некоторых случаях улучшение выражается только в исчезновении галлюцинаций и бреда, в интервалах между психозами остается эмоциональная холодность, резонерство и разорванность мышления или исчезает двигательное беспокойство, поведение становится внешне упорядоченным, больные уклоняются от расспросов о галлюцинаторных и бредовых переживаниях, но не обнаруживают к ним критики и, возможно, диссимулируют. Понятно, что подобные случаи лишь весьма условно можно расценивать как улучшение, не говоря уже о выздоровлении.
У другой части больных, быстро поправившихся после первого психоза, повторные психозы могут принимать затяжной характер, протекая, как правило, в форме галлюцинаторно-параноидного синдрома на фоне ясного сознания.
Соматические и неврологические симптомы при фенаминовых психозах весьма скудны. Нередко, особенно при остром начале психоза, могут наблюдаться мидриаз, оживление сухожильных рефлексов, тремор, гиперемия лица, тахикардия, сухость во рту, но при затяжных психозах соматические и неврологические нарушения могут отсутствовать. Не обнаруживается и патологических изменений со стороны клинических анализов мочи и крови. Известную помощь в диагностике может оказать определение содержания амфетаминов в моче с помощью спектрофотометрии по методике Коннелла. Однако, во-первых, сам вопрос о проведении такого исследования (которое вряд ли можно и нужно проводить всем больным) возникает тогда, когда есть подозрение, что больной принимал фенамин, во-вторых, фенамин удается обнаружить в моче только в первые дни после начала психоза, тогда как вопрос об отграничении от шизофрении возникает обычно как раз в тех случаях, когда психоз затягивается.
Вполне понятно, что развитие, иногда постепенное, галлюцинаторно-параноидного синдрома, возникшего без всякого внешнего повода (больные нередко упорно скрывают злоупотребление фенамином и от родных и от врача) при ясном сознании, особенно при наличии своеобразных нарушений мышления, кататонических симптомов и т. п. прежде всего заставляет заподозрить шизофренический процесс. Большинство исследователей не только отмечает это сходство, но и подчеркивает, что при отсутствии анамнестических данных отличить психоз, вызванный фенамином, от параноидной формы шизофрении невозможно. Действительно, этим больным в психиатрических больницах нередко ставится диагноз шизофрении, проводится лечение инсулиновыми комами, ЭСТ и даже лоботомия. Брейтнер собрал ряд случаев, где была диагносцирована шизофрения и где имело место лишь привыкание к фенамину или его прием для похудания. Спустя месяцы и годы все эти больные «были похожи на шизофреников».
Естественно возникает вопрос, не было ли у части больных, особенно с затяжными психозами, шизофрении, спровоцированной злоупотреблением фенамином. Высказывалось даже предположение, что некоторые больные начинают прием фенамина для устранения чувства вялости и апатии, вызванных начинающимся шизофреническим процессом. Однако по наблюдениям Коннела все больные с психозом, начавшие прием фенамина из-за слабости и вялости, быстро выздоровели после помещения в больницу и отнятия фенамина. Между тем, как раз у этой категории больных следовало бы ожидать затяжного течения болезни, если считать, что слабость и вялость были первыми симптомами начинающейся шизофрении.
Опровергнуть предположение, что затяжные психозы это шизофрения, спровоцированная приемом фенамина, разумеется, невозможно, пока мы не располагаем критериями, позволяющими отличить шизофрению от психозов иной этиологии, протекающих с шизофреноподобными синдромами. Если стать на точку зрения, что любой психоз с картиной, сходной с шизофренией, продолжающийся длительное время после того, как закончилось действие экзогенного фактора (алкоголя, фенамина и т. д.), есть экзогенная провокация шизофрении, тогда описанные выше затяжные и хронические психозы следует классифицировать как шизофрению. Однако правильность такого взгляда ничем не доказана. Напротив, наблюдения, в которых психозы, неотличимые от шизофрении (в том числе с явлениями психического автоматизма, которые считаются при шизофрении прогностически неблагоприятными), заканчивались полным выздоровлением либо вскоре после отнятия фенамина, либо через несколько месяцев, притом без всякого лечения, кроме общеукрепляющего, связь рецидивов психоза с возобновлением приема фенамина скорее свидетельствуют в пользу предположения, что и хронические психозы могут быть вызваны фенамином. Напомним, что фенамин исчезает из организма максимум через 7 дней и что, следовательно, при длительности психоза в несколько недель заболевание протекает в отсутствие фенамина, вероятно, за счет вызванных им нарушений обмена. Непонятно, почему, если эти нарушения компенсируются через несколько недель или месяцев после исчезновения фенамина из организма, психозы следует относить к интоксикационным, а если компенсация наступает через несколько месяцев — год или не наступает вообще — к шизофрении. Против процессуального характера затяжных психозов говорит и то обстоятельство, что после отнятия фенамина сохраняется симптоматика, имевшаяся во время его приема, но почти никогда не происходит ее нарастание.
Японский исследователь Гото, наблюдавший 23 больных, заболевших психически в связи с злоупотреблением фенамином и не поправившихся через 4—9 лет после начала психоза, нашел ряд отличий от шизофрении. Больные обнаруживали эмоционально-волевые нарушения, у 1/2 из них имелись кататонические симптомы, у 1/4 — галлюцинации и бредовые идеи, однако они не были аутичными, реагировали на происходившие вокруг события, моторика их оставалась естественной. Эти отличия весьма относительны, т. к. хорошо известно, что у больных параноидной шизофренией на протяжении многих лет сохраняется эмоциональная живость, активность, естественная моторика.
Остро развившиеся психозы с обильными слуховыми галлюцинациями и вторичным бредом преследования весьма сходны и с острым алкогольным галлюцинозом. И здесь диагноз может быть установлен лишь на основании данных анамнеза, а в случаях, когда больные одновременно принимали и большие дозы алкоголя и фенамин, решить, что явилось причиной психоза, практически невозможно.
При остром отравлении фенамином рекомендуется промывание желудка, назначение седативных средств, преимущественно барбитуратов, дача больших количеств жидкости. Специфических антидотов амфетаминов до настоящего времени нет. Следует иметь в виду, что фенамин легко всасывается, в том числе и из кишечника, поэтому промывание желудка в поздние сроки (через несколько часов) вряд ли может дать эффект.
Лечение фенаминовых психозов обычно ограничивается отнятием фенамина. Никаких специфических методов лечения (в случае затяжного характера психоза) не существует. Применяются обычные симптоматические средства — аминазин, резерпин, инсулин, иногда ЭСТ.
Патогенез фенаминовых психозов не выяснен. Длительность приема и дозы весьма различны, хотя по мнению Коннелла существует минимальная суточная доза, способная вызвать психоз. Такой дозой он считает 50 мг фенамина (этой дозе соответствует 25 мг первитина и 100—150 мг прелюдина). У больных, принимающих меньшие дозы, психоз не возникает. Мнение Кайзерлинка, согласно которому отсутствие расстройств сознания (при хроническое злоупотреблении) объясняется недостаточно высокой дозой фенамина, может быть принята лишь с оговоркой, что при наличии привыкания к фенамину даже большие дозы недостаточны, чтобы вызвать расстройство сознания, тогда как при остром отравлении эти дозы могут вести к нарушениям сознания.
Некоторые авторы придают основное значение особенностям преморбида, в первую очередь подозрительности, склонности к параноидным реакциям, а также неуверенности в себе, чувству зависимости, потребности в опоре (эти последние черты скорее можно считать способствующими развитию злоупотребления фенамином). Однако уже упоминалось, что у ряда «фенаминоманов», в том числе давших психоз, никаких особенностей преморбидной личности отметить не удалось. Известную роль в развитии психических нарушений может играть хроническая бессонница, нередко наблюдающаяся у лиц, длительно принимающих фенамин. В настоящее время получено большое количество как клинических, так и экспериментальных данных, ясно показывающих, что лишение сна физически и психически здоровых людей закономерно ведет к развитию психозов.
Механизм центрального действия фенамина недостаточно изучен. Считают, что фенамин активирует ретикулярную формацию либо непосредственно — действуя на адренергические нейроны, либо косвенно, но оказывает также и диффузное влияние на все отделы головного мозга, включая кору. Стимулирующее действие фенамина, помимо активирования ретикулярной формации, может быть обусловлено торможением передачи в синапсах с высвобождением от тормозящих влияний высших отделов мозга. Из химических механизмов наибольшее значение придается торможению моноаминоксидазы и нейтрализации депрессорного действия тирамина и других аминов на дыхание ткани мозга. Вместе с тем отмечали как увеличение, так и уменьшение циркуляции крови в мозгу и потребления кислорода тканью мозга.
Большинство экспериментов, на которых основаны выводы о механизме действия фенамина, проведены на животных и поэтому перенос этих данных на человека не может быть принят безоговорочно.
Мы нашли лишь одну работу Хайяши, который исследовал in vitro участки мозговой ткани, удаленные у психически больных, подвергшихся лоботомии. При этом у 20 больных шизофренией и 2-х больных хроническим фенаминовым психозом он обнаружил уменьшение потребления глюкозы и образования молочной кислоты при неизмененном потреблении кислорода. У 8 больных другими психическими заболеваниями таких изменений в обмене не выявлено, что, по мнению автора, подтверждает сходство фенаминовых психозов с шизофренией.
Понятно, что при отсутствии полного представления о механизме действия фенамина на головной мозг и о том, какое влияние оказывают перечисленные изменения обмена головного мозга на психическое состояние человека, дать биологическое объяснение механизма фенаминовых психозов невозможно. В настоящее время можно объяснить лишь общее стимулирующее действие фенамина.
В заключение кратко коснемся применения фенамина при лечении психических заболеваний. Этот вопрос подробно рассмотрен в монографии проф. Серейского, поэтому мы рассмотрим лишь современное положение вещей.
Применение фенамина для купирования алкогольной абстиненции следует считать противопоказанным ввиду опасности привыкания. Лечение фенамином депрессивных больных, которое дает положительный эффект преимущественно при мягких формах депрессии, как эндогенной, так и невротической, а также в конце депрессивной фазы (при преобладании астении), в значительной мере утратило свою ценность в связи с появлением ряда новых антидепрессивных средств. К тому же фенамин у этих больных нередко ведет к обострению депрессии — появлению тревоги, суицидальных мыслей и даже попыток, бредовых идей.
При шизофрении лечение фенамином за редким исключением было безрезультатным и в настоящее время оставлено. В последние годы с успехом применяют фенамин при шизофрении в комбинации с нейролептиками или психотерапией. Наш опыт подтверждает целесообразность такого сочетания, особенно при преобладании апато-абулического синдрома. До настоящего времени сохранило значение лечение фенамином детей с психопатиями или детей-органиков с психопатоподобным поведением — возбудимостью, агрессивностью, раздражительностью. Под влиянием лечения такие дети нередко становятся спокойными, поведение их упорядочивается, они могут успешно учиться в школе, интерес к знаниям и целенаправленная активность повышаются. Интересно, что по данным Катс и Джаспера, барбитураты в подобных случаях усиливают возбудимость и агрессивность. Результаты тем лучше, чем выше интеллект и чем выраженнее нарушения поведения. Интеллект, память, внимание (если речь идет об олигофренах) при этом не изменяются. В начале лечения может наблюдаться усиление агрессивности, плаксивости, раздражительности в течение 2—3 недель, но это не является показанием к отмене лечения и даже, напротив, является прогностически благоприятным признаком. При отмене фенамина нарушения поведения обычно появляются снова, поэтому лечение должно продолжаться годами. Леви получил хороший эффект у 98 из 100 детей-психопатов, лечившихся по такой методике.
Иногда успешным оказывается лечение большими дозами фенамина больных эпилепсией — урежаются припадки, сглаживаются характерологические нарушения. Более отчетливо влияние фенамина на малые припадки, при больших судорожных припадках эффект хуже. Этот метод лечения эпилепсии не получил распространения, но может быть использован как дополнение к обычно применяемому противосудорожному лечению.
Механизм этого кажущегося парадоксальным эффекта не выяснен, попытки связать его с торможением моноаминоксидазы и накоплением в головном мозгу серотонина пока недостаточно убедительны, тем более, что и роль серотонина в генезе эпилептического припадка еще не доказана. Эмпирической основой лечения стимуляторами состояний возбуждения является значительно большая по сравнению со здоровыми людьми частота парадоксального действия фенамина на больных с органическим поражением ЦНС.
Амфетаминовый (фенаминовый) шок, предложенный Делеем, собственно не является лечебным мероприятием, хотя иногда улучшает состояние больных неврозами. Методика заключается в быстром внутривенном введении 10—40 мг фенамина (или первитина). При этом становится ярче психопатологическая симптоматика — нарушения мышления, бредовые идеи, амбивалентность, манерность и т. д. Так как это действие кратковременно, амфетаминовый шок рекомендуется применять в диагностически неясных случаях с целью уточнения диагноза.
В заключение отметим, что в СССР привыкание к фенамину не получило сколько-нибудь значительного распространения благодаря строгому регламентированию продажи его населению и ограниченной сфере применения — главным образом для лечения нарколепсии (больные нарколепсией редко обращаются к психиатрам, поэтому мы не останавливаемся на лечении нарколепсии стимуляторами: эти данные легко можно найти в отечественной литературе). Однако появление новых стимуляторов, как, например, грацидина (прелюдина). которые нередко применяются врачами и населением без должной осторожности, может привести к развитию токсикомании и токсических психозов, если не будут приняты необходимые меры предосторожности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Банщиков В. М., Столяров Г. В. — В сб. Терапия психич. забол. Тр. I МОЛМИ т. 25 М., 1963, стр. 241.
2. Галкин В. А., Миронычев А. В. — Ж. невропат. психиатр., 1962, т. 62, стр. 1396.
3. Руководство по фармакологии под редакцией Н. В. Лазарева, т. I, Л., 1961, стр. 406.
4. Машковский М. Д. — Вестник АМН СССР, 1961, № 10, стр. 68.
5. Серейский М. Я. — Стимуляторы нервной системы М., 1943.
6. Стрельчук И. В. — Клиника и терапия наркоманий М., 1956.
7. Abelу P., Bobin P., Geier S. — Ann. méd.-psychol., 1960, v. 118, p. 167.
8. Alliez J. — Encéphale, 1953, v. 42, p. 21.
9. Anderson E., Scott W. — Lancet, 1936, p. II, p. 1461.
10. Аоki Y. — Zbl. Neur., 1959, Bd. 151, S. 87.
11 Apfelberg B. — J. A. M. A., 1938, v. 110, p. 575.
12. Argenta G. — Acta Neurol., 1960, v. 15, p. 355.
13 Askevold F. — Acta psychiat. neurol. Scand., 1959, v. 34, p. 145.
14. Вalestrieri A. — Nervenarzt., 1959, Bd. 30, S. 270.
15. Bakst H. — U. S. Naval. Med. Bull., 1944, v. 43, p. 1228.
16. Beamish P., Kiloh L. — J. Ment. Sci., 1960. v. 106. p. 337.
17. Bell D., Trethowan W. — Arch. gen. Psychiat., 1961, v. 4, p. 74.
18. Bell D., Trethowan W. — J. Nerv. Ment. Dis., 1961, v. 133, p. 489.
19. Вethell M. — Brit. Med. J., 1957, № 5009, p. 30.
20. Вinder H. — Schweiz. Arch. Neurol. Psychiat., 1945, Bd. 55, S. 243.
21. Bloomberg W. — J. Nerv. Ment. Dis., 1937, v. 85, p. 202.
22. Воnhоff G. Lewrenz H., — Über Weckamine. Berlin-Göttingen-Heidelberg, 1954.
23. Воrg E. — Nord. Med., 1961, v. 65, p. 211.
24. Вradleу Ch. — Amer. J. Psychiat., 1937, v. 94, p. 377.
25. Вrandan G. — Nervenarzt, 1958, Bd. 29, S. 83.
26. Brown С — Milit. Surg., 1949, v. 104, p. 365.
27. Сallawау E. — J. Ment. Sci., 1959, v. 105, p. 382.
28. Carlisle Sh., Hecker Ch. — Med. bull, veter. Administr., 1937, v. 13, p. 224.
29. Сarr R., — Brit. Med. J., 1954, v. 1, № 4877, p. 1476.
30. Сaseу J., Hоllister L., Klett J., coll. — Amer. J. Psychiat., 1961, v. 117, p. 997.
31. Chance M. — J. Pharmacol, exp. Therap., 1947, v. 89, p. 289.
32. Chapman A. — Amer. J. Psychiat., 1954, v. 111, p. 43.
33. Сlein L. — Brit. Med. J., 1957, p. I, p. 282.
34. Collins W., Рое R. — J. Pharmacol. Exper. Therap., 1962, v. 138, p. 120.
35. Connell P. — Amphetamine psychosis. London, 1958.
36. Connell P. — Biochemical J., 1957, v. 65, p. 7.
37. Connell P. — Med. World., 1962, v. 96, p. 18.
38. Connell P. — Med. World., 1962, v. 96, p. 106.
39. Cutts K., Jasper H. — Arch. Neurol. Psychiat., 1939, v. 41, p. 1138.
40. Darling H. — Amer. J. Psychiat., 1961, v. 118, p. 558.
41. Daube H. — Nervenarzt, 1942, Bd. 15, S. 20.
42. Davidоff E. — Dis. Nerv. Syst., 1958, v. 19, p. 249.
43. Davidоff E., Reifenstein E. — J. A. M. A., 1937, v. 108, p. 1770.
44. Delау J. — Méthodes biologiques en clinique psychiatrique. Paris, 1950.
45. Discussion on benzedrine — Proc. Roy. Soc. Med., 1939, v. 32, p. 385.
46. Dоbkin A. — Anaesthesia, 1960, v. 15, p. 146.
47. Dоbry S. — Prakt. Lék., 1962, № 10, p. 455.
48. Elste E. — Med. Monatsschr., 1959, Bd. 13, S. 484.
49. Evans J. — Lancet, 1959, p. 11, p. 152.
50. Freyhan — Delaware med. J., 1949, v. 21, p. 151.
51. Friedenberg S. — J. A. M. A., 1940, v. 114, p. 956.
52. Froeliсh R., Heckel R. — J. Clin. Exper. Psychopathol., 1962, v. 23, p. 91.
53. Frommel E., Fleury C. — Encéphale, 1961, v. 50, S. 512.
54. Glatt M. — Brit. Med. J., 1957, p. I, p. 460.
55. Goodman L., Gillman A. — The pharmacological basis of therapeutics. N. York, 1955, p. 516.
56. Gоtо Т. — Рsусhiat. Neurol., jap., 1960, v. 62, p. 163.
57. Grahmann H. — Arch. Toxikol., 1959, Bd. 17, S. 268.
58. Grahn H. — Amer. Practit., 1958, v. 9, p. 387.
59. Grantham H., MarIin A., Rоuleau Y. — Laval med., 1962, v. 33, p. 85.
60. Greenwood R., Peachey R. — Brit. Med. J., 1957, № 5021, p. 742.
61. Greving H. — Nervenarzt., 1941, Bd. 14, S. 395.
62. Guttmann E., Sargant W. — Brit. Med. J., 1937, p. I, p. 1013.
63. Hagueneau J., Aubrun W. — Rev. Neurol., 1947, v. 79, p. 129.
64. Hahne L. — J. A. M. A., 1940, v. 115, p. 1568.
65. Hamilton Ch. — Arch. Gen. Psychiat., 1960, v. 2, p. 104.
66. Hamptоn W. — Bull. N. Y. Acad. Med., 1961, v. 37, p. 167.
68. Hansen P. — В кн. O. Moller — Rauschgifte und Genussmittel. Basel, 1951, S. 291.
68. Harder A. — Schweiz. med. Wschr., 1947, Jg. 77, S. 982.
69. Hart H. — J. A. M. A., 1949, v. 104, p. 1070.
70. Hауashi S. — Folia psychiatr. neurol. japon., 1960, Suppl. № 6, S. 34.
71. Hautу G., Pауne R. — Amer, J. Public. Health., 1958, v. 48, p. 571.
72. Herman M., Nagler S. — J. Nerv. Ment. Dis., 1954, v. 120, p. 268.
73. Himwiсh H. — В кн. The effect of pharmacologic agents on the nervous system. Baltimore, 1959, p. 356.
74. Hоllister L. — Ann. N. Y. Acad. Sci., 1962, v. 96, p. 80.
75. Jeri R. — Rev. scanid. Polic. (Lima), 1959, v. 19, p. 889.
76. Jоrdan S., Hampson F. — Brit. Med. J., 1960, p. II, p. 844.
77. Jorgensen F., Kodahl T. — Zbl. Neur., 1962, Bd. 165, S. 332.
78. Kahan A, Millins A. — Brit. Med. J., 1958, p. I, p. 1355.
79. Kalus F., Kuсher J., Zutt J. — Nervenarzt, 1942, Bd. 15, S. 313.
80. Kalus F. — Psychiat. Neurol. med. Psychol., 1950, Jg. 2, p. 109.
81. Kalus F. — Psychiat. Neurol. med. Psychol., 1950. Jg. 2. p. 138.
82. Karli P. — Arch. internat. pharmacodyn., 1960, v. 123, p. 344.
83. Kellner E. — Ther. Gegenw., 1960, Bd. 99, S. 524.
84. Keyserlingk H. — Psychiat. Neurol. med. Psychol., 1950, v. 2, p. 1.
85. Kanpp P. — J. Nerv. Ment. Dis., 1952, v. 115, p. 406.
86. Koch R., Pambоr M., Parmitzke K., Rabending G. — Z. ges. innere Med., 1962. Bd. 17, S. 122.
87. Laubenthal F. — Dtsch. med. Wschr., 1957, Bd. 82, S. 1749.
88. Leake Ch. — The amphetamines. Springfield-Illinois, 1958.
89. Leenwen W., Sterk C., Zievfuss E. — Folia psychiat. Neerl., 1958, v. 61. p. 649.
90. Levу S. — Amer. J. Psychiat., 1959, v. 115, p. 1062.
91. Lewin — Phantastica, Berlin, 1924.
92. Marleу E. — J. Ment. Sci., 1960, v. 106, p. 76.
93. Masaki Y. — WHO Technical report service 1956 (Geneva), № 102, p. 14.
94. Mathias S. — Lancet, 1951, p. I, p. 1420.
95. MсСоrmiсk Т. — Dis. Nerv. Syst., 1962, v. 23, p. 219.
96. Meуler L. — Side effects of drugs. Amsterdam, 1957.
97. Meуler L. — Ned. T. Geneesk., 1960, Bd. 104, S. 1729.
98. Morris J,. Mасgillivraу R., Mathiesоn С — J. Ment. Sci., 1955, v. 101, p. 131.
99. Mоnroe R., Drell H. — J. A. M. A., 1947, v. 135, p. 909.
100. Myerson A. — Arch. Neurol. Psychiat., 1936, v. 36, p. 816.
101. Myerson A. — J. A. M. A., 1940, v. 115, p. 2202.
102. Nandelstadh O. — Acta psychiat., 1951, Suppl., Bd. 60, S. 164.
103. Neuenschwander F. — Ugeskr. Laeg., 1959, v. 121, p. 1251.
104. Nicholson R. — Brit. Med. J., 1954, p. II, p. 101.
105. Niсоletti F. — Acta neurol., 1959, v. 14, p. 26.
106. Nоrman J., Shea J. — N. Engl. J. Med., 1945, v. 233, p. 270.
107. Оkada — цит. по Connell'у.
108. O'Flanagan P., Taylor R. — J. Ment. Sci., 1950, v. 96, p. 1033.
109. Patuсk D. — Brit. med. J., 1956, p. I, p. 670.
110. Penningtоn V. — Dis. Nerv. Syst., 1957, v. 18, p. 477.
111. Piersоn W., Rasch P., Brubaker M. — Sportärzte, Prax, 1961, № 2—3, p. 80.
112. PohIman A. — J. clin. exper. Psychopathol., 1957, v. 18, p. 159.
113. Proksová A., Nemecek J. — CSL Psychiat., 1959, Bd. 55, S. 368.
114. Reifenstein E., Davidоff E. — N. Y. St. J. Med., 1939, № 1. p. 42.
115. Riоux B. — Dis. Nerv. Syst., 1960, v. 21, p. 346.
116. Rоse W. — Arch. Toxikol, 1959, Bd. 17, S. 331.
117. Rutenfranz J., Jansen G. — Zbl. Neur., 1960, Bd. 155, S. 256.
118. Sano I., Nagasaka — Fschr. Neurol Psychiat., 1956, Bd. 24, S. 391.
119. Sсhein J., Gооlker P. — Amer. J. Psychiat., 1951, v. 107, p. 850.
120. Schinko, Solus — Neurol. Psychiat., 1955, v. 8, № 4.
121. Schneck J. — Milit. Surgeon, 1948, v. 102. p. 60.
122. Seager C, Foster A. — Brit. Med. J., 1958, p. II, p. 950.
123. Shansоn B. — Brit. med. J., 1956, p. I, p. 576.
124. Shimamoto K., Torii H. — Japon J. Pharmacol., 1961, v. 10, p. 126.
125. Shorvon H. — Brit. Med. J., 1945, p. II, p. 285.
126. Shulgin A., Bunnell S., Sargant W. — Nature, 1961, v. 189, p. 1011.
127. Silverman M. — Brit. Med. J., 1959, № 5123, p. 696.
128. Simma K. — Wien. Klin. Wschr., 1960, Bd. 72, S. 441.
129. Sоlоman Ph., Mitchell R., Prinzmetal M. — J. A. M. A., 1937, v. 108, p. 1765.
130. Spengler J. — Arch. exper. Pathol. Pharmakol., 1962, Bd 244, S. 153.
131. Spiegelberg U. — Nervenarzt., 1954, Bd. 25, S. 276.
132. Stachelin J. — Z. Neur., 1941, Bd. 173, S. 598.
133. Stоrz H., Kirk В. — Dtsch. med. Wschr., 1937, Bd. 10, S. 393.
134. Swanson D., Smith J. — Amer. J. Psychiat., 1961, v. 118, p. 419.
135. Tауlor Z. — N. Engl. J. Med., 1941, v. 224, p. 197.
136. Tolentino I. — Med. Psicosom., 1957, v. 2, p. 300.
137. Tolentino I. — Riv. Neurol., 1958, v. 28, p. 81.
138. Tolentino I., D'Avоssi B. — Arch. psicol. neurol. psichiat., 1957, v. 2, p. 127.
139. Ulriсh H. — N. Engl. J. Med., 1937, v. 217, p. 696.
140. Walker W., Harveу J. — Amer. J. Med., 1953, v. 14, p. 633.
141. Wallis G., McHarg J. — Brit. Med. J., 1949, p. II, p. 1394.
142. Walther R. — Psychiat. Neurol. med. Psychol., 1951, Jg. 3, S. 165.
143. Wand S. — J. A. M. A., 1938, v. 110, p. 206.
144. Wilbur D., MacLean A., Allen E. — Proc. Staff. Meet. Mayo clin., 1937, v. 12, p. 97.
145. Wilbur D., MacLean A., Allen E. — J. A. M. A., 1937, v. 109, p. 549.
146. Wunderle F. — Arch. Psychiat., 1941, Bd. 113, S. 504.