"Лекарственные психозы и психотомиметические средства" - читать интересную книгу автора (Столяров Григорий Вульфович)

Глава 1 ОБМЕН СЕРОТОНИНА И ПСИХИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

В 1948 году Раппорт, Грин и Пейдж выделили из крови вещество, обладающее сосудосуживающим действием, и назвали его серотонином. Примерно в то же время Эрспамер и Азеро обнаружили в слизистой желудка и кишечника, коже и слюнных железах низших животных (лягушек, саламандр) вещество, которому дали название энтерамин. Дальнейшие исследования показали, что речь идет об одном и том же веществе — 5-гидрокситриптамине. В дальнейшем серотонин был обнаружен в различных органах и тканях человека и животных. Количество работ, посвященных изучению этого вещества и роли, которую оно играет в организме, в настоящее время чрезвычайно велико. Мы не останавливаемся на вопросе о роли серотонина в регуляции тонуса сосудов, функции пищеварительной системы, аллергии и т. д. и ограничиваемся лишь рассмотрением данных о той роли, которую играет серотонин в функционировании центральной нервной системы, в первую очередь, головного мозга, и, следовательно, в нарушениях психической деятельности человека.

У ряда экспериментальных животных небольшие концентрации серотонина были обнаружены в головном мозгу. При этом оказалось, что в различных отделах мозга серотонин распределяется неравномерно. Он концентрируется почти исключительно в сером веществе головного мозга, причем в подкорковых областях концентрация его выше, чем в коре головного мозга и в мозжечке. Наивысшая концентрация серотонина обнаружена в гипоталамической области и в ретикулярной формации ствола головного мозга. Затем следуют в убывающем порядке обонятельный мозг (в первую очередь, пириформная доля и миндалевидные ядра) и мезэнцефалон. Таким образом, распределение серотонина в ЦНС сходно с распределением в ней норадреналина и адреналина. Примерно таким же образом распределяются в ЦНС и основные ферменты, участвующие в образовании и разрушении серотонина — 5-гидрокситриптофандекарбоксилаза и моноаминоксидаза (МАО), хотя полного совпадения не обнаружено. Так, 5-гидрокситриптофандекарбоксилаза лишь в небольших количествах содержится в пириформной доле и в миндалевидных ядрах, богатых серотонином, напротив, в симпатических ганглиях содержится большое количество декарбоксилазы, а концентрация серотонина низка. МАО распределена по всему серому веществу головного мозга, но максимальная концентрация ее — в гипоталамусе, наиболее богатом серотонином.

Что касается распределения серотонина внутри нервной клетки, то данные по этому вопросу противоречивы. МАО локализуется преимущественно в митохондриях цитоплазмы, где по некоторым данным содержится и большая часть — ²/₃ — серотонина, декарбоксилаза содержится в растворимой фракции цитоплазмы нервной клетки. Существует предположение, что 5-гидрокситриптофандекарбоксилаза идентична диоксифенилаланиндекарбоксилазе, участвующей в образовании катехоламинов.

Химическая формула, основные пути образования и распада серотонина, в частности, в ЦНС, в настоящее время известны, хотя и не полностью. Источником образования серотонина является триптофан, часть которого под действие триптофангидроксилазы превращается в 5-гидрокситриптофан (5-ГТФ), из которого под влиянием 5-ГТФ-декарбоксилазы образуется серотонин (5-гидрокситриптамин).

Пиридоксал-фосфат является коферментом декарбоксилазы, поэтому при недостатке витамина B₆ образование серотонина из 5-ГТФ может нарушаться. Так, Вайсбах, Богдански и сотр. показали, что у цыплят при недостатке витамина B₆ в организме содержится гораздо меньше серотонина, чем у контрольной группы. Гидроксилазы, способные превращать триптофан в 5-ГТФ, в мозгу не обнаружены, но мозг содержит декарбоксилазы, способные превращать 5-ГТФ в серотонин. Поэтому считают, что 5-ГТФ образуется вне ЦНС, а затем, проникая в ЦНС, декарбоксилируется и превращается в серотонин.

5-ГТФ легко проникает через гемато-энцефалический барьер — это доказано многочисленными экспериментами, в которых как прием внутрь, так и парентеральное введение 5-ГТФ резко увеличивало содержание в головном мозгу серотонина (что, кстати подтверждает и то обстоятельство, что 5-ГТФ предшественник серотонина). Принято считать, что серотонин, в отличие от 5-ГТФ, не проходит через гемато-энцефалический барьер и образуется из 5-ГТФ непосредственно в головном мозгу. Действительно, в части экспериментов на различных животных эффект серотонина удавалось получить только при его внутрижелудочковом введении, тогда как парентеральное введение серотонина не оказывало влияния на ЦНС. Однако, непроницаемость гемато-энцефалического барьера для серотонина относительна. В некоторых экспериментах, как например, в опытах на кроликах, проведенных Коста и Эприсоном, опытах на крысах Кэрки и Паасонена и др. отмечено увеличение содержания серотонина в головном мозгу после внутривенного его введения.

Основным ферментом, расщепляющим серотонин, является МАО под влиянием которой серотонин превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-ОИУК, по-видимому, проходя через стадию образования 5-гидроксииндолуксусного альдегида), которая выделяется из организма, главным образом, с мочой.

Схематически обмен серотонина может быть представлен следующим образом:

В действительности обмен серотонина сложнее, чем на представленной схеме. Наряду с дезаминированием может происходить: 1) образование парных соединений с глюкуроновой и серной кислотой, 2) образование 5-О-триптамина, 3) превращение 5-гидроксииндолуксусного альдегида не в 5-ОИУК, а в коричневый пигмент, 4) N-ацетилирование, 5) N-метилирование (показанное главным образом у беспозвоночных). Наконец, часть серотонина и 5-ГТФ выделяется с мочой в неизменном виде. Выделяющаяся с мочой 5-ОИУК составляет всего 20—40% метаболизировавшегося серотонина. Вместе с тем, образование 5-ОИУК может, очевидно, происходить и за счет действия не только МАО, но и других энзимов. Так, Вайсбах, Ловенберг и сотр. в опытах на мышах показали, что при полном блокировании МАО образование 5-ОИУК продолжается (хотя количество ее уменьшается) и одновременно возрастает образование серотонин-О-глюкуронидов.

Таким образом, но концентрации и общему количеству содержащейся в моче 5-ОИУК нельзя составить полного представления об интенсивности обмена серотонина. Правда, серотонин в ЦНС почти целиком расщепляется за счет МАО, однако серотонин в ЦНС составляет лишь около 1 % по отношению к серотонину, содержащемуся во всем организме, и лишь около 5% всей 5-ОИУК образуется за счет метаболизма серотонина в головном мозгу. Так как период полураспада серотонина в головном мозгу значительно короче, чем в других органах (считают, что он равен всего нескольким минутам), некоторые исследователи предполагают, что изменения выделения 5-ОИУК с мочой могут отражать изменения серотонина в головном мозгу. Однако это относится только к случаям значительного усиления обмена серотонина в ЦНС, которое может вести к увеличенному выделению 5-ОИУК с мочой. Если же распад серотонина в головном мозгу замедлен или даже полностью блокирован, то падение выделения 5-ОИУК будет крайне незначительным (если метаболизм серотонина в других органах не нарушен) и не превысит пределов ошибки, допускаемой точностью применяемых для ее определения методик.

Данные, касающиеся обмена серотонина в ЦНС, получены на животных, проведение таких исследований на людях практически невозможно — за исключением исследований на трупах и на участках головного мозга, удаленных во время операции. Поэтому подавляющее большинство исследований на людях проведено с помощью определения содержания серотонина в крови и 5-ОИУК в моче. Немногочисленные исследования спинномозговой жидкости показали, что концентрация в ней серотонина значительно ниже, чем в крови, и в ряде случаев настолько низка, что не улавливается современными методами исследования. Это отчасти подтверждает непроницаемость или неполную проницаемость гемато-энцефалического барьера для серотонина и у человека.

Большое количество экспериментов проведено на животных путем непосредственного введения серотонина в желудочки мозга, наложения его на поверхность участков головного мозга или парентерального введения предшественника серотонина — 5-ГТФ. Эти опыты показали, что серотонин оказывает центральное действие и, следовательно, является веществом активно участвующим в деятельности головного мозга. Введением больших доз серотонина удавалось вызвать кататонические симптомы в виде обездвиженности, отсутствия реакции на раздражитель, длительного сохранения приданных поз. Такие состояния были получены у рыб, лягушек, мышей, цыплят; при непосредственном введении в желудочки мозга, — у кошек и собак, хотя и не во всех экспериментах. В частности, Бонамини и Гарелло отметили, что при повторных введениях серотонина в желудочки мозга никогда не развивается хроническая кататония.

В ряде других наблюдений двигательные изменения были не столь резко выражены и эффект серотонина выражался лишь в уменьшении моторной активности, состояниях прострации.

Центральное тормозящее действие серотонина проявляется также и в потенцировании действия успокаивающего средства — мепробамата (отечественный мепротан); в увеличении продолжительности сна, вызываемого различными барбитуратами или хлоргидратом у мышей, крыс, и кроликов; в подавлении условного рефлекса бегства, который у крыс и мышей под влиянием серотонина вырабатывается с значительно большим трудом и становится непостоянным, тогда как безусловный рефлекс не меняется; в уменьшении реакции пробуждения и первичного ответа на ЭЭГ. Аутоинъекции быстро прекращаются из-за наступления сна, на аутостимуляцию серотонин не влияет[5].

Однако, такой характер действия серотонина наблюдается не всегда и может изменяться с увеличением дозы. Так, после введения больших количеств 5-ГТФ у животных развиваются состояния возбуждения с утратой или ослаблением реакции на внешние раздражители, дезориентировка, состояния страха или ярости, тремор, тахикардия, мидриаз, пилоэрекция, слезо- и слюнотечение, одышка, артериальная гипертензия и одновременно появление реакции пробуждения на ЭЭГ. У наркотизированных животных эта реакция отсутствует. Отсутствие и в этих случаях корковых и подкорковых реакций на раздражение ретикулярной формации позволяет предположить, что она и в этих случаях остается заторможенной.

Таким образом, малые дозы серотонина оказывают депрессорное действие на ЦНС, а большие — стимулирующее. Это положение не является бесспорным — в отдельных экспериментах, как например в опытах Ферро-Милоне и Гомирато состояния возбуждения и десинхронизация ЭЭГ становились менее выраженными с увеличением дозы серотонина. Поскольку в большинстве опытов, в которых у животных наблюдалось состояние возбуждения, вводили не серотонин, а 5-ГТФ, нельзя исключить предположение о связи возбуждения не с накоплением серотонина, а с образованием из части введенного 5-ГТФ триптамина.

Данные о противосудорожном действии серотонина противоречивы. С одной стороны, отмечено защитное действие серотонина по отношению к судорогам, вызываемым электрошоком, звуком, кислородом, вводимым под давлением кардиазолом, пикротоксином. Снижение судорожного порога под влиянием резерпина и нитомана (тетрабеназина) некоторые авторы связывают с вызываемым этими препаратами снижением содержания в ЦНС серотонина. С другой стороны, отмечены судорожное действие больших доз серотонина, как например, в эксперименте Вада, которая наблюдала у кошек и обезьян усиление судорожной активности на ЭЭГ после введения серотонина и пришла к выводу, что серотонин повышает судорожную активность в головном мозгу, а эпилептогенный очаг повышенно чувствителен к серотонину.

В ряду экспериментов — хотя опять-таки не во всех — обнаружено повышение концентрации серотонина в головном мозгу после судорожного припадка. Эти данные указывают на участие серотонина в деятельности ЦНС, но не доказывают и не опровергают предположение о противосудорожном эффекте серотонина. О центральном действии серотонина свидетельствуют также опыты, в которых обнаружено его влияние на активность холинэстеразы мозга (хотя по некоторым данным серотонин усиливает, а по другим — тормозит эту активность), задержка воды тканью коры головного мозга (кроликов) под влиянием серотонина в опытах in vitro, облегчение проведения возбуждения через ганглии, антагонизм по отношению к серотонину ряда веществ, оказывающих влияние на ЦНС (эти данные рассматриваются ниже), изменения поведения животных под влиянием некоторых антагонистов серотонина, изменения ЭЭГ при местном наложении серотонина на участки коры головного мозга.

В серии опытов, проведенных на кошках, Маррацци, Харт и сотр. нашли, что серотонин вызывает торможение в синапсах, превосходя большинство веществ, оказывающих такое же действие. В частности, тормозящее действие серотонина оказалось в 20 раз сильнее действия адреналина и в 2000 раз сильнее действия адренохрома. Это тормозящее действие серотонина в головном мозгу отчетливее, чем в низших отделах ЦНС. В этих опытах исследовалась транскаллозальная (через мозолистое тело) передача возбуждения с раздражаемого участка коры головного мозга на гомологичный участок другого полушария. Торможение в синапсах по Маррацци и Харту играет решающую роль в генезе психических заболеваний.

Важное значение придается другой группой авторов сокращениям клеток микроглии, вызываемым серотонином. Эти сокращения наблюдали в культуре мозговой ткани Вулли и Шоу (их данные подтверждают и другие исследователи), которые считают, что, сокращая клетки микроглии, серотонин участвует в перемещении жидкости и питательных веществ в головном мозгу, обеспечивая питание нервной клетки, которое нарушается при разрушении серотонина.

Если все накопленные в настоящее время данные позволяют считать серотонин веществом, играющим роль в жизнедеятельности головного мозга, то характер его действия все еще остается неясным. Отмечающаяся нами выше противоречивость экспериментальных данных отчасти зависит от разной чувствительности к серотонину разных видов животных, отчасти от разницы в дозах, существенную роль играет и то обстоятельство, что часто определяется лишь суммарная концентрация серотонина в головном мозгу, а не взаимоотношение отдельных его фракций.

Дача внутрь или парентеральное введение серотонина психически здоровым людям (в том числе, страдающим гипертонической болезнью) обычно вызывает только соматические изменения преимущественно сосудистого характера: быстрый подъем систолического давления (у больных гипертонической болезнью — его снижение), тахикардию, чувство жара или холода в конечностях, головокружение, головную боль, чувство сдавления в области сердца, снижение мышечного тонуса. Психическое состояние и характер ЭЭГ после приема серотонина не изменялись. Менее однородны данные, полученные после приема серотонина у психически больных. Часть исследователей не обнаружила никаких изменений в психическом состоянии больных, преимущественно шизофренией. В то же время при различных психических заболеваниях, в том числе, при шизофрении, эпилепсии, депрессивных состояниях, психоневрозах ряд исследователей отметил изменения ЭЭГ (напр., некоторое замедление и большая регулярность α-ритма у больных шизофренией и усиление патологических изменений на ЭЭГ у больных эпилепсией по наблюдениям Полони), а также различные изменения их психического состояния. Эти последние обычно были кратковременными и не оказывали сколько-нибудь заметного влияния на течение основного заболевания. Так, описаны общее седативное действие, улучшение внимания и качества выполнения психологических тестов, обострение тревоги, бессонница, сглаживание или исчезновение апатии и астении, смена депрессивного состояния маниакальным. В отдельных случаях под влиянием серотонина наступало общее улучшение психического состояния и даже выздоровление.

Так как считают, что серотонин не проникает через гемато-энцефалический барьер, отсутствие эффекта при его приеме внутрь или при внутривенном введении может быть обусловлено тем, что серотонин в этих случаях не достигает ЦНС. Поэтому были проведены пробы с эндолюмбальным введением серотонина или чаще — парентеральным введением или приемом внутрь предшественника серотонина — 5-ГТФ. Эти попытки также не дали отчетливых результатов. Нам известны всего 2 работы, в которых приведены результаты эндолюмбального введения серотонина; Платаниа и Катанцаро не отметили никаких психических изменений у здоровых испытуемых, а Дельяни, Камурати и Милане, вводившие возрастающие дозы серотонина 10 больным шизофренией как эндолюмбально, так и субокципитально, наблюдали преимущественно вегетативные изменения, иногда увеличение содержания сахара в крови и спинномозговой жидкости; все же у части больных отмечено и преходящее улучшение психического состояния. Прием больших доз 5-ГТФ не дал достаточно выраженного центрального эффекта, как у психически здоровых, так и у больных, хотя и вызывал отчетливые соматические сдвиги. Все же и при приеме 5-ГТФ Тиссо обнаружил у небольшой группы здоровых испытуемых появление на ЭЭГ либо медленных ритмов, либо α-ритма (у лиц, у которых он отсутствовал на исходной ЭЭГ) развитие сонливости и сна.

Таким образом, не удалось обнаружить постоянного и характерного влияния серотонина на психику человека, однако в. части случаев серотонин и 5-ГТФ изменяют психическое состояние, причем складывается впечатление, что психически больные более чувствительны к центральному действию серотонина, чем психически здоровые. Там где удается повлиять на психическое состояние больных введением серотонина, эффект его неоднороден. Как и в экспериментах на животных, отмечены как седативное, так и стимулирующее действие. Чем объясняется разница в чувствительности к серотонину различных людей и разный характер действия серотонина, остается невыясненным.

Из числа антагонистов или антиметаболитов[6] серотонина, количество которых чрезвычайно велико, некоторые были испытаны в клинике и обнаружили центральное действие. Так бензил-аналог серотонина, BAS, испытывавшийся первоначально при гипертонической болезни, оказывает наряду с гипотензивным и успокаивающее действие. Его применение как средства лечения психических заболеваний не получило широкого распространения, но все же отдельные исследователи с успехом применяли BAS при шизофрении. Джилле из 26 больных шизофренией с неблагоприятным прогнозом добился улучшения у 8 больных, у 2 из них наступило практическое выздоровление. Однако состояние 5 больных ухудшилось. Улучшение у части больных шизофренией, получавших BAS, отметил также Бенасси. Вассилиу, назначавший другой антагонист серотонина — патокол — 6 беспокойным больным шизофренией, нашел, что все больные стали спокойнее, их поведение — более упорядоченным, а психопатологическая симптоматика менее выраженной. В то же время синтетический антиметаболит серотонина — медмейн — вызывал у людей состояние возбуждения и галлюцинации.

Это противоречие Вулли объясняет тем, что антиметаболиты серотонина (как, впрочем, и антиметаболиты любого другого вещества) могут действовать двояко — оказывать серотониноподобное действие, как бы увеличивая содержание серотонина в ЦНС, или вести к недостатку серотонина, блокируя его рецепторы. Эффект в каждом из этих случаев будет противоположным.

Однако, пока отсутствуют доказательства того, что влияние на поведение антагонистов или антиметаболитов серотонина обусловлено их влиянием на обмен серотонина, а не какими-либо другими механизмами.

Роль серотонина исследовалась также путем изучения изменений его обмена под влиянием ряда лекарств, оказывающих влияние на психику человека.

Мы рассмотрим более подробно данные о взаимодействии серотонина с теми лекарствами, психические нарушения при применении которых описаны в настоящей книге. Впрочем, это как раз те вещества, влияние которых на обмен серотонина исследовалось наиболее широко.

Обмен серотонина и резерпин. В экспериментах на животных рядом исследователей было показано, что срок появления резерпина в головном мозгу и сроки его выведения из организма, в том числе из ЦНС, не совпадают с временем появления и продолжительностью седативного действия резерпина. В то же время оказалось, что резерпин ведет к уменьшению содержания серотонина в головном мозгу (по данным некоторых авторов — более значительному, чем в других органах) и что кривая падения концентрации серотонина и последующего его накопления совладает по времени с клиническим эффектом резерпина. Содержание свободного серотонина в головном мозгу достигает минимума через несколько часов, через 48 час. оно начинает постепенно повышаться, достигая исходных величин через 7 суток после однократного введения резерпина (опыты Броуди и сотр. на кроликах). Однако исчезновение седативного действия резерпина происходит раньше, чем восстанавливается исходный уровень серотонина, — уже к тому времени, когда содержание связанного серотонина, который под влиянием резерпина почти полностью выводится из ЦНС, начинает повышаться и достигает 15% по отношению к исходной величине. Если резерпин вводят регулярно в течение ряда дней, восстановление содержания серотонина не происходит в течение всего этого периода и начинается только после прекращения приема резерпина. Все время, однако, продолжается выведение с мочой основного метаболита серотонина — 5-ОИУК. Это доказывает, что резерпин не препятствует синтезу серотонина (в этом случае должно было бы произойти практическое исчезновение серотонина из ЦНС и, следовательно, прекращение уже через несколько дней выделения 5-ОИУК), а лишь высвобождает запасы связанного и препятствует связыванию вновь образующегося серотонина. Одна молекула резерпина ведет к высвобождению большого числа молекул серотонина, что, по мнению Броуди и его сотрудников, свидетельствует об изменении под влиянием резерпина состояния участков ЦНС, в которых происходит связывание серотонина. Каков характер этих изменений остается неясным.

Ряд других наблюдений подтверждает связь между седативным действием резерпина и нарушением связывания серотонина. Резерпин оказывает слабое седативное действие на мышей и высвобождение серотонина у них незначительно, тогда как у кроликов резерпин вызывает более значительное высвобождение серотонина и оказывает более отчетливое седативное действие (опыты Плечера и Шора). При низкой (0°) и высокой (+37°) температуре окружающей среды высвобождение серотонина не происходит и седативное действие резерпина отсутствует (наблюдения Гараттини и Вальцелли на крысах). Ряд производных раувольфии, снижающих содержание серотонина в головном мозгу, оказывает и седативное действие (десерпидин, ресцинамин), тогда как производные той же раувольфии, как напр., изорезерпин, не оказывающие влияния на обмен серотонина, лишены и седативного эффекта. В то же время препараты, отличающиеся от резерпина по строению, но вызывающие высвобождение серотонина из ЦНС, обладают седативным действием. К таким препаратам относятся производные бензохинолизина, один из которых — нитоман или тетрабеназин — последние годы довольно широко применяется за рубежом для лечения различных психических заболеваний. В опытах на животных нитоман вызывает падение содержания серотонина (и норадреналина) в головном мозгу, не изменяя их содержания в других органах и тканях. Как продолжительность падения концентрации серотонина, так и продолжительность седативного действия нитомана значительно меньше по сравнению с резерпином.

К более косвенным доказательствам относится сходство изменений поведения (успокоение, уменьшение моторной активности, потенцирование действия снотворных) и ЭЭГ, вызываемых серотонином и резерпином.

Таким образом, гипотеза о связи седативного действия резерпина с изменениями обмена серотонина может быть изложена следующим образом. Резерпин, не влияя на синтез серотонина в головном мозгу, препятствует связыванию образовавшегося серотонина, а также высвобождает значительную часть уже имевшегося запаса связанного серотонина, переводя его в свободное состояние. Свободный серотонин расщепляется моноаминоксидазой и в виде 5-ОИУК выводится из организма. В результате в головном мозгу уменьшается как общая концентрация серотонина, так и содержание свободного серотонина и отношение связанного серотонина к свободному. Седативное действие обусловлено падением концентрации, главным образом, свободного серотонина (по последним данным Броуди и сотр. — нарушением баланса между синтезом и распадом серотонина и изменением содержания серотонина у его рецепторов). Резерпин уменьшает также концентрацию серотонина в других органах и тканях, но как показали опыты с нитоманом, для получения седативного эффекта достаточно избирательного нарушения обмена моноаминов на уровне ЦНС.

Резерпин наряду со снижением содержания серотонина вызывает и снижение содержания катехоламинов — адреналина и норадреналина. При этом кривая падения и восстановления содержания катехоламинов в головном мозгу оказалась в опытах на животных почти идентичной с соответствующей кривой серотонина. Отсюда возникло предположение, что основную роль в развитии седативного эффекта после введения резерпина играют изменения обмена катехоламинов. В пользу этого предположения свидетельствуют опыты, в которых допамин (предшественник адреналина) временно устранял седативное действие резерпина, тогда как 5-ГТФ не оказывал никакого эффекта, хотя сочетание допамина с 5-ГТФ вызывало более полное и длительное устранение эффекта резерпина. Гармалин — ингибитор МАО — при введении его после резерпина повышает концентрацию серотонина в головном мозгу, когда концентрация катехоламинов еще остается низкой; седативное действие резерпина при этом не исчезает. Вместе с тем значительное количество наблюдений говорит против предположения о решающей роли снижения концентрации катехоламинов в механизме седативного действия резерпина. Морфин уменьшает у кошек содержание катехоламинов в ЦНС, не влияя на обмен серотонина, — при этом у них развивается состояние возбуждения; холод, препятствующий седативному действию резерпина, не влияет на вызываемое резерпином падение содержания катехоламинов. В последние годы был получен препарат α-метилметатирозин, избирательно снижающий содержание катехоламинов в головном мозгу. При даче этого препарата животным седативное действие не наступало, а при добавлении резерпина, снижавшего содержание серотонина развивался седативный эффект (опыты Броуди и сотр. на кроликах).

Таким образом, все полученные в настоящее время в экспериментах на животных данные не могут быть объяснены ни с точки зрения об исключительной роли изменений обмена серотонина, ни с точки зрения гипотезы об исключительной роли обмена катехоламинов в механизме седативного действия резерпина. Все же большинство экспериментов говорит о том, что более важную роль играют нарушения обмена серотонина. Нельзя, разумеется, исключить предположение, что и другие, еще неизвестные механизмы, помимо нарушения обмена моноаминов, участвуют в седативном действии резерпина.

Снижение судорожного порога, неоднократно отмечавшееся как в опытах на животных, так и в клинике (большая тяжесть судорожных припадков, иногда — смертельный исход при применении ЭСТ больным, получающим резерпин, судорожные припадки во время лечения резерпином), также предположительно связывают с влиянием резерпина на обмен серотонина. Однако, как отмечалось выше, данные о противосудорожном действии серотонина (и, следовательно, облегчении возникновения судорожных припадков при снижении концентрации серотонина) недостаточно однородны и противосудорожное действие серотонина не может считаться доказанным.

Отметим, что некоторые возражения против гипотезы о связи центрального действия резерпина с обменом серотонина основываются на наблюдениях, показывающих отсутствие полного совпадения между влиянием на ЦНС, оказываемым серотонином и резерпином, — например анальгетическое действие серотонина и отсутствие анальгетического действия резерпина, ослабление под влиянием резерпина потенцирующего действия серотонина на сон, вызванный барбитуратами и т. п. Эти возражения, как нам кажется, основаны на недоразумении — ведь гипотеза эта предполагает, что в основе действия резерпина лежит нарушение обмена серотонина, а вовсе не то, что серотонин и резерпин оказывают одинаковое воздействие на ЦНС.

Влияние резерпина на обмен серотонина у человека изучали почти исключительно с помощью определения выделения с мочой 5-ОИУК. Выделение 5-ОИУК возрастает только в первые дни после начала лечения резерпином, иногда значительно: на 25—50%. У части исследованных — преимущественно психически больных — эти изменения отсутствовали. Вслед за начальным подъемом, выделение 5-ОИУК нормализуется, не обнаруживая тенденции ни к дальнейшему нарастанию, ни к чрезмерному падению. Обычно количество 5-ОИУК в суточной моче существенно не отличается от цифр, полученных у контрольных групп — не получающих резерпина — или у тех же больных до начала лечения. Эти факты не проливают никакого дополнительного света на вопрос о влиянии резерпина на обмен серотонина, но и не противоречат гипотезе о существовании такой связи. В самом деле, увеличения выделения 5-ОИУК можно ожидать только в первые дни лечения, когда происходит высвобождение и расщепление запасов связанного серотонина и то лишь в том случае, если этот процесс происходит быстро и ведет к высвобождению больших количеств серотонина. В дальнейшем, поскольку ни синтез, ни разрушение серотонина не нарушены, выделение 5-ОИУК, очевидно, должно оставаться в пределах нормальных цифр, что и отмечается в большинстве исследований такого рода. С другой стороны только начальное усиление выведения 5-ОИУК подтверждает правильность изложенной гипотезы, тогда как сохранение нормальных цифр содержания 5-ОИУК в моче само по себе, разумеется, не указывает на нарушение связывания серотонина в головном мозгу.

Во всех перечисленных нами выше фактах и гипотезах речь шла об объяснении обычного — терапевтического действия резерпина. Еще менее определены данные о причинах осложнений, в том числе психических нарушений, возникающих во время лечения резерпином. Судорожные припадки, вызываемые резерпином, предположительно связывают с падением содержания серотонина, что отчасти подтверждают опыты на животных, в которых обнаружено антагонистическое действие серотонина и резерпина по отношению к судорогам, вызываемым метразолом, а также увеличение содержания в головном мозгу серотонина после приема противосудорожного средства — дифенина (дилантина). Однако, как указывалось выше, данные о противосудорожном действии серотонина неоднородны. Неясным остается с этой точки зрения отмеченный в клинике факт появления судорожных припадков только в первые недели лечения и их прекращение, несмотря на продолжение лечения (хотя содержание серотонина в головном мозгу при продолжении лечения должно — судя по опытам на животных — оставаться низким).

Состояния возбуждения, нередко возникающие в первые дни лечения резерпином (так называемая турбулентная фаза), могут быть объяснены избытком серотонина, связанным с высвобождением связанного серотонина, который не успевает расщепиться моноаминоксидазой. Депрессивные состояния также могут быть связаны с недостатком серотонина — это согласуется с антидепрессивным действием ингибиторов МАО, увеличивающих содержание серотонина в головном мозгу (см. ниже).

Однако только снижением концентрации серотонина в головном мозгу нельзя объяснить развитие депрессивных состояний во время лечения резерпином. Снижение содержания серотонина, если оно лежит в основе седативного действия резерпина, должно происходить у всех или у большинства больных, получающих резерпин. Депрессии же являются осложнением, наблюдающимся у небольшой части больных.

Механизм других психических нарушений, возникающих во время лечения резерпином, не удается объяснить нарушениями обмена серотонина.

Все эти предположения нуждаются в дальнейшей проверке, так как в настоящее время доказательства их основываются почти исключительно на перенесении данных, полученных в эксперименте на животных, в клинику психических заболеваний.

Обычно в литературе можно встретить указание, что хлорпромазин (аминазин) и другие производные фенотиазина, действие которых на психику сходно с действием резерпина, не влияют на обмен серотонина. Это не опровергает гипотезы о связи седативного действия резерпина с нарушением обмена серотонина, т. к. седативное действие может быть обусловлено различными механизмами (по данным Броуди все лекарства, значительно снижающие содержание серотонина в ЦНС, обладают и седативным действием, но это не значит, что снижение концентрации серотонина является единственным возможным механизмом всякого седативного действия). Однако это указание, часто упоминаемое как не вызывающий сомнения факт, находится в противоречии с рядом экспериментальных данных, указывающих на то, что хлорпромазин оказывает влияние на обмен серотонина.

В опытах на изолированных органах (отрезок кишки или матка крысы) аминазин является антагонистом серотонина не менее сильным, чем резерпин. Отмечено также антагонистическое действие аминазина и серотонина на сон, вызванный барбитуратами, на артериальное давление у спинальных животных, на условные слюнные и двигательные рефлексы, уменьшение под влиянием аминазина накопления серотонина в головном мозгу, вызываемого ипрониазидом (ипразидом); параллелизм, хотя и не полный, между успокаивающим действием ряда производных фенотиазина и выраженностью их антагонизма к серотонину. Интересны опыты на крысах, проведенные Фридменом и Джайерменом. Они показали, что хлорпромазин, не изменяя общее содержание серотонина в головном мозгу, уменьшает количество связанного и увеличивает количество свободного серотонина. В результате отношение связанного серотонина к свободному снижается до 1,2 по сравнению с 2,5 у контрольных животных. Резерпин, значительно снижающий содержание в мозгу как связанного, так и свободного серотонина, вызывал такое же снижение их соотношения — до 1,4. Фенобарбитал (люминал) в этих экспериментах в противоположность резерпину значительно повышал содержание как связанного, так и свободного серотонина, однако их отношение снижалось в такой же степени, как и у животных, получавших резерпин, и составляло 1,4. Возможно, что седативное действие, которое оказывают и хлорпромазин, и резерпин, и люминал, обусловлено не изменением общего содержания серотонина в головном мозгу, а снижением коэффициента, выражающего отношение связанного серотонина к свободному.

О влиянии хлорпромазина на обмен серотонина свидетельствует и наблюдение Коула, отметившего у больной карциноидом тонкого кишечника значительное уменьшение выделения с мочой 5-ОИУК после назначения хлорпромазина. После отмены лечения выделение 5-ОИУК вновь возросло.

Имеются сведения, что, по крайней мере, некоторые из производных бутирофенона, получившие распространение в последние годы и оказывающие седативное или, пользуясь более распространенным сейчас термином, — нейролептическое действие, являются антагонистами серотонина.

Все эти данные недостаточны для того, чтобы утверждать, что влияние на обмен серотонина является основным или даже существенным звеном в механизме терапевтического действия хлорпромазина, однако они не позволяют безоговорочно отбрасывать такую возможность, как это нередко делается.

Серотонин и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). Уже в самом объединении группы препаратов с антидепрессивным действием, клиническое применение которых описано в главе 11-ой 1-й части этой книги, под общим названием ингибиторов МАО показывает, что основное значение в механизме действия этих лекарств придается их способности тормозить МАО.

Различные по своему химическому строению препараты, объединенные лишь одним общим свойством — способностью тормозить МАО, оказывали сходное действие на поведение животных и человека, тогда как вещества, близкие к некоторым из ингибиторов МАО, но не блокирующие МАО, не обнаруживали такого эффекта. Если гипотеза о связи антидепрессивного эффекта с торможением МАО пока остается гипотезой, то она уже сейчас дала практический эффект. Пожалуй, впервые в истории психиатрии производились поиски лекарств, которые должны были обладать определенным свойством — способностью блокировать МАО, а заранее предсказанный терапевтический эффект — антидепрессивное действие — подтвердилось при их клиническом испытании.

Ряд исследований показал, что имеется параллелизм между клинической эффективностью ингибиторов МАО как антидепрессивных средств и их способностью тормозить действие МАО в экспериментах на животных.

Следует иметь в виду, что влияние на МАО может изменяться в зависимости от способа введения препарата. Так например, фенелзин при подкожном введении действует преимущественно на МАО головного мозга, при даче внутрь — преимущественно на МАО печени и т. д. Действие на ряд других ферментов — диаминоксидазу, неспецифические оксидазы, декарбоксилазы, дифосфопиридиннуклеотидазы не обнаруживает корреляции с клиническим эффектом. Поскольку МАО является одним из главных ферментов, обеспечивающих разрушение (путем окислительного дезаминирования) основных моноаминов, оказывающих влияние на ЦНС — серотонина и катехоламинов, естественно возникло предположение, что эффект ингибиторов МАО в клинике связан с накоплением в головном мозгу моноаминов, разрушение которых она блокирует. В ряде экспериментов как in vitro, так и in vivo удалось показать, что под влиянием различных ингибиторов МАО действительно происходит значительное увеличение содержания моноаминов в головном мозгу. Влияние ингибиторов МАО на поведение как экспериментальных животных, так и человека противоположно действию нейролептических средств, в том числе и резерпина — наблюдается оживление моторики, усиление активности, в вегетативной симптоматике — сдвиг в сторону симпатотонии. Седативное действие резерпина извращается, если его сочетают с ингибиторами МАО; этот эффект более отчетлив, если ипрониазид, наиболее часто испытывавшийся в эксперименте (аналогичные данные получены и при применении других ингибиторов МАО), вводят предварительно — до введения резерпина. В этих случаях вместо обычного седативного действия резерпина у животных развивается двигательное возбуждение, пилоэрекция, мидриаз, экзофтальм. Иногда извращение эффекта резерпина не наступает, но и в этих случаях ипрониазид замедляет появление седативного действия резерпина и уменьшает его выраженность.

Ингибиторы МАО обнаруживают также антагонизм по отношению к действию резерпина на судорожные припадки, вызываемые электрошоком и метразолом. При комбинации резерпина с ипрониазидом артериальное давление быстро возвращается к исходным цифрам, тогда как резерпин нередко ведет к необратимому падению артериального давления у животных после судорожного припадка. Повышение судорожного порога, вызываемое 5-ГТФ, более значительно, если 5-ГТФ вводят в сочетании с ипрониазидом. В случаях, где у животных, получивших ипрониазид и резерпин, развивается состояние возбуждения, удается отметить совпадение во времени между развитием возбуждения и максимальной концентрацией моноаминов в головном мозгу. Поэтому извращение эффекта резерпина объясняют следующим образом: резерпин вызывает высвобождение моноаминов, находящихся в связанном состоянии, и препятствует связыванию вновь образующихся моноаминов, а ингибиторы МАО препятствуют разрушению моноаминов. В результате резко увеличивается содержание, прежде всего, свободных моноаминов, что и ведет к состоянию возбуждения. Такие же состояния удавалось вызвать у животных с помощью введения больших доз серотонина или его предшественника — 5-ГТФ. Возбуждение развивается и у животных, не получавших резерпина, когда им вводят серотонин или 5-ГТФ (а также норадреналин или его предшественники) на фоне ингибиторов моноаминоксидазы. В этих случаях у части животных развивается не состояние гиперактивности, а успокоение или даже сон, но и эти наблюдения не противоречат предположению о роли изменений содержания моноаминов, так как серотонин, как упоминалось выше, в небольших концентрациях оказывает седативное действие. Таким же образом можно понять и способность ипрониазида и других ингибиторов МАО потенцировать сон, вызываемый барбитуратами или хлоралгидратом. Возможно, однако, что потенцирование действия снотворных средств связано и с тем, что ипрониазид блокирует разрушающие их ферменты и тем самым пролонгирует действие снотворных. Как в эксперименте, так и в клинике можно нередко отметить 2 фазы действия ипрониазида — седативное действие, которое затем сменяется повышением активности и возбуждением. При этом возбуждение по наблюдениям Шора, Броуди и сотр. возникает тогда, когда содержание в головном мозгу моноаминов увеличивается в 2 раза по сравнению с их исходным уровнем. Эта двухфазность действия ингибиторов МАО также может быть объяснена с точки зрения гипотезы о их влиянии на обмен моноаминов — незначительное повышение содержания моноаминов (в первую очередь, серотонина) вызывает седативное действие и лишь по мере дальнейшего их накопления появляется стимулирующий эффект.

Более трудным является вопрос о том, накопление какого из моноаминов — серотонина или норадреналина является основным фактором, ведущим к развитию возбуждения. Этот вопрос, как и вопрос о том, является ли падение содержания серотонина или норадреналина причиной седативного действия резерпина, не может считаться окончательно разрешенным. Однако, если большинство экспериментов свидетельствует в пользу связи между седативным эффектом и снижением содержания серотонина, то в отношении возбуждения — наоборот, есть больше оснований связывать его с накоплением катехоламинов. Адренолитическое средство фентоламин купирует возбуждение, вызванное сочетанием ингибиторов МАО и резерпина, такой же эффект оказывает хлорпромазин, в основе успокаивающего действия которого, по мнению большинства исследователей, также лежит его антагонизм к катехоламинам. Напротив, антагонист серотонина, препарат UML-491 в этих случаях неэффективен. Весьма показательную серию экспериментов на мышах и кроликах провела группа Броуди. Они вызывали у животных состояние возбуждения, вводя им на фоне действия ингибитора МАО α-метилметатирозин, высвобождающий связанный норадреналин, но почти не влияющий на обмен серотонина. В этих условиях происходило, следовательно, накопление только свободного норадреналина. При введении резерпина после ингибиторов МАО возбуждение было выражено значительно слабее, чем после комбинации ингибиторов МАО с α-метилметатирозином. Дополнительное высвобождение серотонина, таким образом, уменьшало возбуждение, обусловленное норадреналином. Если путем предварительного введения α-метилметатирозина снижали содержание в ЦНС норадреналина, то последующее введение комбинации ингибиторов МАО и резерпина, при которой возрастало только содержание свободного серотонина, не вызывало возбуждения и даже оказывало преходящее седативное действие. В ряде специальных опытов было показано, что сам α-метилметатирозин не оказывает стимулирующего влияния на ЦНС.

В некоторых экспериментах, однако, удавалось вызвать у животных состояние повышенной двигательной активности, вводя им серотонин или 5-ГТФ. При описании действия серотонина на животных мы упоминали, что большие дозы серотонина или 5-ГТФ сами — и без применения ингибиторов МАО могут вести к состояниям возбуждения. Поэтому нельзя полностью отвергнуть участие серотонина в механизме развития МАО.

В последние годы Леви высказала предположение, что как серотонин, так и норадреналин оказывают седативное действие, которое усиливается под влиянием ингибиторов МАО. Возбуждение же связано с накоплением в ЦНС предшественников моноаминов — 5-ГТФ и диоксифенилаланина вследствие блокирования действия карбоксилаз.

Наконец, было показано, что ингибиторы МАО увеличивают содержание в организме человека другого производного триптофана — триптамина, который оказывает стимулирующее действие на ЦНС.

Поэтому в настоящее время нельзя с определенностью сказать, какие именно изменения обмена в головном мозгу, вызываемые ингибиторами МАО, являются причиной их стимулирующего и антидепрессивного действия. Наиболее полно изучено влияние ингибиторов МАО на обмен моноаминов, но этого еще недостаточно для того, чтобы утверждать, что эти изменения являются и наиболее важными.

Клиническое описание изменений, вызываемых ингибиторами МАО у психически здоровых и психически больных, приведено в главе 11-ой. Лабораторные исследования, проведенные на людях и по необходимости ограничивавшиеся исследованиями мочи и — в меньшей степени — крови, не дали существенных данных, проливающих свет на механизм действия ингибиторов МАО. Клинически, как и в эксперименте, отмечено стимулирующее действие, иногда — извращение седативного эффекта резерпина и усиление терапевтического эффекта резерпина с помощью ингибиторов МАО. Бюссов и его сотр. в ряде работ показали, что извращение седативного действия резерпина и других нейролептических средств может быть достигнуто назначением доридена (глютетимида; снотворное средство, обладающее также антихолинергическим действием) и ряда других препаратов, прежде всего антихолинергических — атропина, акинетона, орфенадрина и др. — и симпатомиметических средств, большинство которых не тормозит МАО и, по-видимому, не оказывает влияния на обмен серотонина. Не отмечено и постоянной зависимости между клиническим эффектом ингибиторов МАО и изменениями выделения с мочой 5-ОИУК, основного метаболита серотонина. Вместе с тем, исследования, проведенные на здоровых людях, показали, что характер реакции на введение адреналина и норадреналина — изменения пульса, артериального давления, содержания в плазме адреналина и норадреналина — после предварительного приема ипрониазида остается таким же, как и у людей, которым адреналин и норадреналин вводили без предварительной дачи ипрониазида.

Резник и сотр., Киршнер и сотр. показали, что как у здоровых людей, так и у психически больных выделение продуктов обмена адреналина (в частности, метаболизм меченого адреналина) не изменяется под влиянием ипрониазида: блокирование окислительного дезаминирования ведет к компенсаторному усилению другого пути обмена катехоламинов — О-метилирования. В результате, в моче лиц, получивших ипрониазид, увеличивается удельный вес метилированных продуктов обмена катехоламинов, но инактивирование их происходит в обычных пределах и накопления катехоламинов в организме не происходит. Эти данные противоречат гипотезе о связи клинического эффекта ингибиторов МАО с накоплением свободных катехоламинов. Правда, в этих исследованиях речь идет об общем изменении обмена адреналина и норадреналина, тогда как эффект ингибиторов МАО может быть связан с избирательным торможением этого фермента в ЦНС (такое избирательное действие ряда ингибиторов МАО показано в эксперименте на животных). Между тем, метилтрансфераза — опять-таки по данным эксперимента — играет важную роль в расщеплении катехоламинов на периферии и мало влияет на их обмен в ЦНС. По данным Коста и сотр., блокирование метилтрансферазы не ведет к накоплению катехоламинов в головном мозгу, как это наблюдается при блокировании МАО.

Несмотря на то, что антидепрессивное действие ингибиторов МАО по мнению большинства исследователей связано с их способностью блокировать действие МАО, не все симптомы, наблюдающиеся в клинике, являются непосредственным следствием этого эффекта. В частности, не доказана связь артериальной гипотензии и токсического действия ряда этих препаратов на печень с торможением МАО. Возможно, влияние ингибиторов МАО на другие органы и системы, которому до сих пор уделялось мало внимания (за исключением терапевтического эффекта при грудной жабе), имеет значение и в клинике вызываемых ими психических изменений. В частности, де Майо нашел, что фенелзин увеличивает активность щитовидной железы как у человека, так и у животных, а влияние желез внутренней секреции, в том числе, щитовидной железы, на психику человека достаточно хорошо известно.

Суммируя все приведенные данные, можно сказать, что, хотя механизм действия ингибиторов МАО не может считаться полностью выясненным, имеется достаточно оснований связывать его с торможением МАО, а эффект этого последнего — с повышением тонуса симпатических центров головного мозга, наиболее вероятно — с повышением содержания в головном мозгу норадреналина. Роль изменений обмена серотонина менее вероятна. Частные механизмы, обусловливающие развитие психических нарушений при применении ингибиторов МАО, сколько нам известно, не исследованы, существует лишь общее предположение, что и они связаны, прежде всего, с нарушением обмена моноаминов в головном мозгу.

Серотонин и ДЛК (диэтиламид лизергиновой кислоты). Предположение о том, что нарушения обмена серотонина играют важную роль в механизме психотомиметического действия ДЛК, основаны почти исключительно на данных, полученных в эксперименте на животных. В опытах на изолированных органах — участке тонкого кишечника, матке крысы, ухе кролика — был обнаружен антагонизм ДЛК по отношению к серотонину. Однако дальнейшие эксперименты показали, что антагонизм, обнаруженный в опытах на изолированных органах, еще не доказывает наличия такого же антагонизма в целом организме. Вещества, устраняющие действие серотонина на ЦНС, не являются его антагонистами в опытах на периферических органах, а антагонисты серотонина в опытах на изолированных органах оказывают совершенно различное действие на поведение. Так, антагонистами серотонина, наряду с ДЛК, являются бром-ДЛК, обладающий слабым седативным действием, и хлорпромазин — мощное нейролептическое средство. Антагонизм серотонина и ДЛК был обнаружен и в опытах на животных in vivo. Серотонин предотвращает действие ДЛК на хроматофоры рыб, ДЛК блокирует нарушения дыхания и судороги, вызываемые у морских свинок серотонином, отмечено антагонистическое влияние серотонина и ДЛК на прессорные реакции у крыс, на сосуды почек, мускулатуру бронхов, полисинаптические рефлексы кошек.

Наибольший интерес представляют наблюдения, свидетельствующие об антагонистическом действии серотонина и ДЛК на уровне ЦНС. К таким экспериментам относятся смена картины депрессии на ЭЭГ после введения серотонина ее активированием при введении ДЛК, устранение под влиянием ДЛК тормозящего действия серотонина на условный рефлекс бегства у крыс и мышей и вызываемого серотонином потенцирования гексобарбиталового наркоза у крыс и мышей, устранение каталептического действия серотонина на собак и кошек. ДЛК тормозил способность митохондриев головного мозга крысы связывать серотонин. При обратном порядке введения серотонин подавлял вызванную ДЛК реакцию пробуждения у мышей, уменьшал действие ДЛК на моторные навыки и спонтанную двигательную активность собак.

Вулли сообщает, что в опытах на крысах только интрацеребральное введение серотонина предотвращало влияние ДЛК на поведение животных, тогда как подкожное или внутрибрюшинное его введение эффекта не оказывало, что подтверждает малую проницаемость гемато-энцефалического барьера для серотонина. В морфологических исследованиях показано, что патогистологическое изменения в двигательных ядрах черепно-мозговых нервов и в ретикулярной формации ствола головного мозга, возникающие при продолжительной даче серотонина, выражены значительно слабее, если животным (мышам) дают серотонин в сочетании с ДЛК. Серотонин и ДЛК оказывают одинаковое влияние на нейросекреторную систему гипоталамуса крыс, но при их комбинированном применении эффект не наступает.

Однако антагонизм ДЛК и серотонина обнаруживается не во всех случаях или носит частичный характер. Так, ДЛК не изменяет потенцирующего действия серотонина на сон, вызванный мепробаматом (мепротаном), по данным Маррацци и Харта серотонин и ДЛК оказывают одинаковое действие на синапсы, оба вещества усиливают сокращение сердца моллюска. В опытах Шошара и Мазуэ на крысах после введения ДЛК сохранялось действие серотонина на периферическую хронаксию, а после введения серотонина сохраняется действие ДЛК на корковую хронаксию. В гомогенатах головного мозга крыс ДЛК снижает тормозящее действие серотонина на холинэстеразу головного мозга, но не влияет на потенцирующее действие серотонина (серотонин в зависимости от срока инкубации либо тормозит, либо потенцирует действие холинэстеразы). В части опытов ДЛК оказывался то синергистом, то антагонистом серотонина. Это различие иногда зависело от дозы ДЛК, иногда же отмечался 2-фазный эффект — антагонизм ДЛК к серотонину сменялся синергизмом. Такие опыты были проведены как на изолированных органах, так и на животных.

Так, например, ритмические сокращения олигодендроглии, наблюдавшиеся Вулли и Шоу (см. выше) состоят из 2-х фаз. В первой фазе наблюдается увеличение и вакуолизация клеток, во второй — их сокращение. По отношению к 1-й фазе серотонин и ДЛК являются антагонистами, по отношению ко второй фазе — синергистами.

На основании этих данных было высказано предположение, что ДЛК вызывает нарушения поведения животных и психические нарушения у человека не благодаря антагонизму к серотонину, а вследствие потенцирования его действия В подтверждение этого нередко ссылаются на сходство между нарушениями поведения и вегетативной симптоматикой, вызываемыми у ряда экспериментальных животных ДЛК и большими дозами 5-ГТФ. Эвартс нашел, что у макак ДЛК и близкий по строению к серотонину буфотенин вызывают одинаковые как по картине, так и по длительности изменения поведения.

Результаты немногочисленных исследований, проведенных у людей, также дали неоднородные результаты. Усиление и большая продолжительность изменений ЭЭГ, вызываемых серотонином у психически больных, особенно у больных шизофренией, после приема ДЛК (Полони), значительное уменьшение выделения с мочой после приема ДЛК основного метаболита серотонина 5-ОИУК, обнаруженное как у здоровых людей, так и у психически больных Роднайтом и Мак-Илвейном. как будто свидетельствуют о синергизме серотонина и ДЛК.

Как серотонин, так и ДЛК в малых дозах потенцируют, а в больших тормозят псевдохолинэстеразу в сыворотке крови человека, что также говорит о сходстве их действия, хотя нет данных, подтверждающих связь между влиянием на холинэстеразу и психотомиметическим эффектом ДЛК. Вместе с тем, списано ослабление эффекта ДЛК при предварительной даче 5-ГТФ (наблюдения Бренджелмена и сотр.), а в некоторых наблюдениях реакция на ДЛК не изменялась ни при комбинации ДЛК с 5-ГТФ (хотя в этих случаях выделение 5-ОИУК с мочой возрастает), ни после приема ДЛК испытуемыми, предварительно получившими резерпин и ипрониазид (т. е. на фоне увеличенного содержания серотонина и катехоламинов в головном мозгу).

По данным Масуда у здоровых людей выделение с мочой 5-ОИУК после приема ДЛК не изменяется. Противоречивые результаты дали и попытки изменить реакцию на ДЛК с помощью антагониста серотонина BAS (бензил-аналог серотонина). Клее, Бертино и Каллауэй нашли, что BAS не влияет на эффект ДЛК, а Бенасси отметил ослабление реакции на ДЛК у больных, предварительно получивших BAS. У больных карциноидом тонкого кишечника с высоким содержанием в крови серотонина характер и интенсивность реакции на ДЛК остаются такими же, как у здоровых испытуемых. Это, впрочем, может быть обусловлено тем, что серотонин почти не проникает через гемато-энцефалический барьер.

Как на основной аргумент, свидетельствующий против (предположения о связи между психотомиметическим действием ДЛК и его влиянием на обмен серотонина, обычно ссылаются на опыты с бром-ДЛК или препаратом BOL-148. Этот препарат в опытах на изолированных органах, а также в некоторых экспериментах in vivo (по отношению к прессорному эффекту серотонина у крыс, его действию на сосуды почек и мускулатуру бронхов у кошек) оказался более сильным антагонистом серотонина по сравнению с ДЛК. На людях с илеостомией бром-ДЛК тормозил спазм кишки, вызываемый серотонином. Вместе с тем бром-ДЛК не является психотомиметическим средством и даже — напротив — оказывает седативное действие, что доказывает, что он достигает ЦНС и исключает возражение, что препарат оказывает только периферическое действие. Наличие центрального эффекта бром-ДЛК было продемонстрировано и в опытах на животных: бром-ДЛК уменьшал потребление кислорода в гомогенатах головного мозга морских свинок, тормозил синаптическую передачу транскаллозальных импульсов, правда в значительно больших дозах и менее постоянно, чем ДЛК (опыты на кошках), усиливал потенцирующее действие серотонина на вызываемый барбитуратами сон в опытах на крысах.

По поводу этого возражения нужно заметить следующее Во-первых, бром-ДЛК является более сильным антагонистом серотонина (чем ДЛК) лишь в опытах на изолированных органах или по отношению к периферическому действию серотонина. Антагонизм к серотонину, обнаруживаемый бром-ДЛК, на уровне ЦНС не продемонстрирован. В приведенных экспериментах бром-ДЛК усиливал действие серотонина (что наблюдалось и в ряде опытов с ДЛК) и его большее, по сравнению с ДЛК, влияние на обмен серотонина в ЦНС не показано. Во-вторых, хотя бром-ДЛК не вызывает столь резких и постоянных изменений психики, как ДЛК, и действует в значительно больших дозах, он может оказывать не только седативное действие, но и вызывать психические нарушения, обнаруживающие известное сходство с реакцией на прием ДЛК. Так, по наблюдениям Бертино, Клин и Вайнтрауба прием 32—64 γ/кг бром-ДЛК вызывал только у 3 из 10 здоровых добровольцев чувство беспокойства и внутренней напряженности, а после приема 128—256 γ/кг у 6 из 10 человек появлялось повышенное настроение, беспечность, иногда — тревога, необычно яркая окраска окружающих предметов, нарушение внимания, которые сохранялись 1—3 часа. По данным Салмоираги и Пейджа, психические нарушения могут возникать и при приеме значительно меньших доз бром-ДЛК — 5—7 γ/кг и усиливаются, если вместе с бром-ДЛК вводят серотонин в дозах, которые сами по себе не влияют на поведение. Значительные дозы бром-ДЛК (1 мг и более) могут усиливать реакцию на ДЛК. Вопрос о развитии перекрестного привыкания не вполне решен, отмечено как появление устойчивости к ДЛК после предварительного приема бром-ДЛК, так и отсутствие такого эффекта. По-видимому, эти разногласия зависят от разницы в дозах как бром-ДЛК, так и даваемых затем доз ДЛК. Наконец, известен случай психоза, весьма сходного с психозом, вызываемым ДЛК, который развился у здорового мужчины после приема 0,5 мг бром-ДЛК. Во время психоза наблюдались смена эйфории и страха, яркость окраски окружающих предметов, зрительные иллюзии, гиперакузия, изменения схемы тела, затрудненное выполнение психологических тестов при сохранной ориентировке в окружающем. Психоз длился около 7 часов с последующей астенией в течение 3 дней (наблюдение Ричардса и сотр.; единственный случай, который мы нашли в литературе). Таким образом, нельзя говорить об отсутствии психотомиметического действия бром-ДЛК. Безусловно, дозы бром-ДЛК, при которых появляются психические нарушения, значительно выше, чем дозы ДЛК (напомним, что психические изменения вызывает уже прием 1—2 γ/кг ДЛК, а иногда и меньше). Однако большинство психотомиметиков оказывает действие в дозах, значительно превышающих дозы ДЛК. Достаточно сказать, что обычная доза мескалина, ведущая к отчетливым изменениям психики, примерно в 5000 раз больше соответствующей дозы ДЛК.

По этим основаниям (психотомиметический эффект больших доз бром-ДЛК и отсутствие доказательств более сильного его влияния на обмен серотонина на уровне ЦНС по сравнению с ДЛК) мы полагаем, что опыты с бром-ДЛК не могут опровергнуть роли нарушений обмена серотонина в генезе психических нарушений, вызываемых ДЛК.

Разумеется, имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для того, чтобы утверждать, что нарушения обмена серотонина являются причиной или одним из основных механизмов психотомиметического действия ДЛК. Большинство доказательств получено в эксперименте на животных, не может быть безоговорочно перенесено на человека и, кроме того, носит косвенный характер. Результаты экспериментов не вполне однородны, хотя больше данных, свидетельствующих в пользу антагонистического действия ДЛК и серотонина на поведение. Этот антагонизм может быть и не специфичным и сводиться к противоположному характеру действия на ЦНС седативных средств, к которым, по-видимому, относится серотонин, и средств возбуждающих, к которым относится ДЛК. Однако роль взаимодействия ДЛК и серотонина остается вероятным предположением, нуждающимся в дальнейшей проверке.

Сведения о взаимодействии серотонина с другими психотомиметическими и лекарственными средствами Немногочисленны.

Мескалин в опытах на изолированных органах и in vivo (в эксперименте на животных) усиливает эффект серотонина, в частности, потенцирование под влиянием серотонина сна, вызванного барбитуратами. Амизил (бенактизин) является антагонистом серотонина в опытах на изолированных органах, но увеличивает содержание серотонина в гипоталамусе и таламусе экспериментальных животных. На вероятность связи психотомиметического действия бенактизина с нарушениями обмена серотонина указывает наблюдавшееся у испытуемых резкое падение выделения 5-ОИУК на высоте психических нарушений. Данные о влиянии тофранила на обмен серотонина недостаточны. На изолированных органах тофранил является антагонистом серотонина. В опытах на крысах отмечено увеличение содержания серотонина в головном мозгу, при этом по данным Джайермена тофранил увеличивает преимущественно количество связанного серотонина и меньше влияет на содержание свободного серотонина, общее же соотношение связанного и свободного серотонина не меняется. По данным Коста и сотр. тофранил препятствует снижению содержания серотонина, вызываемому резерпином. Эти наблюдения не подтверждаются другими исследователями, которые нашли, что содержание серотонина в головном мозгу снижается при сочетании тофранила с резерпином в такой же степени, как и после введения одного резерпина. Однако по Джайермену отношение связанного серотонина к свободному остается таким же, как и после введения одного тофранила (резерпин, наряду со снижением общего содержания серотонина, снижает и отношение связанного серотонина к свободному). Данные о центральном антагонизме тофранила и серотонина получены только у животных и недостаточно убедительны, в частности, противоречивы данные об антагонизме тофранила и резерпина на уровне ЦНС. У больных, лечившихся тофранилом, отмечено падение содержания серотонина в крови, но этот периферический эффект не может быть использован для объяснения взаимодействия серотонина и тофранила на уровне ЦНС. Данные о влиянии тофранила на МАО также противоречивы. Во всяком случае, имеющиеся в настоящее время данные не позволяют говорить о принципиальном отличии механизма действия тофранила от ингибиторов МАО.

В заключение кратко остановимся на вопросе о роли серотонина при психических заболеваниях.

Еще в 1954 году Вулли и Шоу высказали предположение, что шизофрения может быть вызвана либо недостатком, либо избытком серотонина. Вполне понятно, что возможность выявления нарушений обмена, лежащих в основе шизофрении, изучение патогенеза которой на протяжении десятилетий не дало ощутимых результатов, привлекла внимание многих психиатров. Большинство исследований обмена серотонина базировалось на определении выделения с мочой 5-ОИУК.

Оценка результатов подобных исследований несколько затрудняется тем обстоятельством, что нормальные цифры содержания 5-ОИУК в моче колеблются в довольно широких пределах. Все же почти все исследователи приходят к выводу, что нет существенней разницы в выделении с мочой 5-ОИУК у больных шизофренией по сравнению с больными другими нервными и психическими заболеваниями, а также психически и соматически здоровыми людьми, в том числе после нагрузки серотонином или его предшественником — 5-ГТФ. Не отмечено и существенной разницы в содержании серотонина в крови у здоровых людей и больных шизофренией. Правда, авторы некоторых из этих исследований столкнулись с тем же явлением, с каким сталкивались почти все исследователи, изучавшие ту или иную форму нарушений обмена при шизофрении: диапазон выделения 5-ОИУК и содержания серотонина в крови был у больных шизофренией больше, чем у здоровых; у части больных шизофренией цифры были выше, у части ниже, и наконец, у части больных — такими же, как в контрольных группах. Лечение и его эффект мало влияли на выделение 5-ОИУК с мочой. Результат этих исследований не является неожиданностью. Принцип диагностики шизофрении и отграничения ее от других заболеваний, а, следовательно, и состав больных, у которых производились эти исследования, в слишком большой мере зависят от точек зрения авторов, как известно, весьма существенно отличающихся друг от друга. Если к этому добавить, что формы проявления и стадии болезни могут быть весьма разнообразными, трудно ожидать получения однородных результатов. Все же Дж. Бускаино и Стефанаки, наиболее тщательно исследовавшим выделение 5-ОИУК при различных заболеваниях, с помощью хроматографии на бумаге удалось подметить некоторые особенности обмена серотонина при шизофрении. По их данным оказалось, что средние цифры содержания 5-ОИУК в суточной моче у больных шизофренией несколько выше, чем у здоровых, больных другими психическими, а также неврологическими заболеваниями. Если же выделить группы больных шизофренией в зависимости от формы и давности заболевания, различие становится еще более отчетливым. Так, у здоровых испытуемых суточная моча содержит в среднем 5,15 мг 5-ОИУК, максимально 9,2 мг. У больных шизофренией средняя цифра — 6,1 мг, но максимальная — 26 мг. При этом у недавно заболевших шизофреников средние цифры значительно выше, чем у здоровых — 8,3 мг, а у больных с большой давностью заболевания несколько ниже — 4,2 мг. Наиболее высокие средние цифры — 10,01 мг обнаружены у больных кататоничеокой формой шизофрении. Большая часть исследований выделения 5-ОИУК с мочой у здоровых и психически больных, проводилась однократно и без сопоставления с динамикой психического состояния больного. Значительно больший интерес представляют динамические исследования. Брюн и Химвич обнаружили у небольшой группы больных шизофренией совпадение ухудшения психического состояния с увеличением выделения 5-ОИУК, и успокоения — с падением выделения 5-ОИУК (хотя у 2 больных падение содержания 5-ОИУК не сопровождалось успокоением). Брюн и Пшайдт отметили наряду с усиленным выведением 5-ОИУК увеличение — при ухудшении состояния — содержания в моче триптамина и 3-индолуксусной кислоты. Интересно отметить, что эти изменения метаболизма индолов предшествовали изменению психического состояния больных и не зависели от того, сопровождалось ли ухудшение усилением двигательного возбуждения. Лунгберг пользовался повторными определениями выделения 5-ОИУК с мочой, сопоставляя их динамикой психического состояния больных, и варьировал лечение в зависимости от результатов этих исследований. Он получил при этом значительно лучшие результаты, чем при назначении лечения только на основании особенностей клинической симптоматики. Сходные данные приведены в работе Геллера. Точно так же динамическое исследование содержания серотонина в крови позволило Юсу и сотр. установить известную корреляцию между обменом серотонина и изменениями психического состояния больных. Они отметили, что острое психотическое состояние сопровождалось быстрым падением содержания в крови серотонина, которое по мере улучшения состояния больных постепенно повышалось, но оставалась низким у тех больных, состояние которых не улучшилось.

Все эти данные нуждаются в дальнейшей проверке, но они показывают, что нарушения обмена серотонина могут играть роль при психических заболеваниях.

Нарушения обмена серотонина отмечены при фенилпировиноградной олигофрении (уменьшение выделения 5-ОИУК), при циркулярной депрессии (повышение содержания серотонина в крови), но все эти данные немногочисленны и с трудом поддаются систематизации, так как усилия большинства исследователей были сосредоточены на изучении шизофрении. Лечебное применение серотонина при шизофрении изучалось в отдельных работах. Обычно оно сочеталось с другими методами лечения, что не позволяет сделать определенных выводов, хотя в литературе можно найти указания на благоприятный эффект лечения шизофрении сочетанием серотонина и нейролептических средств или 5-ГТФ с BAS. Впрочем, вряд ли можно найти лекарство, которое не было бы испробовано при шизофрении и не нашло бы сторонников, высказывавшихся за его применение.

При оценке данных об обмене серотонина следует иметь в виду, что серотонин содержится в различных органах и тканях и что количество его в ЦНС составляет весьма незначительную часть всего серотонина, тогда как выделение 5-ОИУК с мочой и содержание серотонина в крови отражают обмен серотонина в организме в целом. Напомним, что только 3—4% 5-ОИУК, обнаруживаемой в моче, образуется за счет метаболизма серотонина в головном мозгу (данные Эрспамера). Понятно поэтому, что даже значительное увеличение или уменьшение обмена серотонина в мозгу не может оказать существенного влияния на общее количество выделяющейся с мочой 5-ОИУК. Поэтому нормальные величины серотонина крови и 5-ОИУК в моче говорят только об отсутствии общих изменений метаболизма серотонина и не исключают возможности избирательного его нарушения в ЦНС.

Кроме того, 5-ОИУК является хотя и основным, но не единственным метаболитом серотонина. У здоровых людей около 40% а у больных шизофренией всего около 25% серотонина выводится с мочой в виде 5-ОИУК (Бускаино и Стефанаки). Следовательно, изменения выделения 5-ОИУК не отражают всех изменений обмена серотонина. С другой стороны изменения обмена серотонина могут происходить и при ряде соматических заболеваний, не сопровождающихся психическими нарушениями. Упомянем в качестве примера снижение содержания серотонина в крови у больных, подвергшихся резекции желудка, или при заболеваниях печени. На обмен серотонина и выделение 5-ОИУК может влиять и характер пищи (некоторые фрукты и овощи (бананы, грецкие орехи, помидоры и др.) содержат большое количество серотонина).

Одним из существенных возражений против гипотезы о роли серотонина в происхождении психических нарушений являются наблюдения над больными, страдающими карциноидом тонкого кишечника. Несмотря на то, что содержание серотонина в крови у этих больных во много раз выше, чем у здоровых людей, они не обнаруживают никаких психических нарушений, за исключением изменений психики, обычно наблюдаемых при тяжелых соматических заболеваниях. Это может быть связано с тем, что серотонин не проникает через гемато-энцефалический барьер, как это допускают многие исследователи. Повышенное содержание серотонина в крови в этом случае не должно влиять на обмен серотонина в головном мозгу. Большее количество съеденных бананов тоже может резко увеличить содержание серотонина в организме, но психические нарушения при этом, как известно, не наступают. Наблюдения, в которых внутривенное введение серотонина изменяло психическое состояние больных, указывает на то, что в некоторых случаях он может проникать через гемато-энцефалический барьер, но эти наблюдения относятся к психически больным, у которых повышенная проницаемость барьера может быть обусловлена их заболеванием. Возможно также, что увеличение поступления серотонина в ЦНС само по себе не вызывает психических нарушений, если не нарушены ни его связывание тканью мозга, ни расщепление. Лабори, Куаро и сотр. выдвинули гипотезу, согласно которой функциональное состояние нервных клеток зависит не от общего количества свободного или связанного серотонина, а от их соотношения, которое в случае карциноида кишечника не должно меняться. При постепенном и постоянном увеличении содержания серотонина, головной мозг может приспосабливаться к новым условиям, обнаруживая пониженную чувствительность к избытку серотонина. Интересен в этой связи случай, описанный Саузреном, Уорнером и сотр. У наблюдавшейся ими больней, у которой в течение ряда лет отмечались большие судорожные припадки, приступообразные состояния возбуждения и обездвиженности с последующей амнезией, эмоциональная лабильность, атаксия и дизметрия, содержание серотонина в крови было очень высоким (4,0 γ/мл, т. е. в 10—20 раз выше нормы). Дача этой больной в течение 4 дней 1 мг в день резерпина вызвала резкое падение содержания серотонина в крови (до 0,03 γ/мл), увеличение содержания в моче 5-ОИУК, а затем полное ее исчезновение. Одновременно у больной появились покраснение кожи, тремор, возбуждение, чувство, что она сходит с ума, усиление атаксии. Все эти симптомы исчезли после отмены резерпина и восстановления прежнего уровня серотонина в крови. Таким образом, эта больная обнаруживала пониженную чувствительность к избытку серотонина и повышенную — к его потере.

Данные экспериментов на животных, как и исследования здоровых и психически больных людей, приведенные в этой главе, указывают на то, что серотонин, являющийся нормальным продуктом жизнедеятельности организма, играет роль и в деятельности ЦНС. На это указывает как избирательная локализация в ЦНС, так и ряд данных, свидетельствующих о центральном действии экзогенного серотонина (при введении его в ЦНС), и об изменении психического состояния человека и животных под влиянием лекарств, изменяющих содержание серотонина в ЦНС. Следует отметить, что даже изменения обмена какого-нибудь одного вещества и действие на это вещество одного лекарственного препарата значительно сложнее, чем это может быть определено в клинике или эксперименте. В качестве иллюстрации этого положения приводим схему Джайермена:

Лекарство может: 1) тормозить или активировать синтез вещества, в данном случае — серотонина, 2) тормозить действие инактиватора, 3) блокировать связь вещества с рецептором, 4) высвобождать вещество из связанного неактивного состояния, 5) усиливать его связывание рецептором или превращение в неактивную форму или то и другое вместе и, наконец, одновременно действовать на несколько из перечисленных механизмов.

Понятно поэтому, что оценка обмена по выделению конечных метаболитов, которой обычно приходится ограничиваться при изучении обмена серотонина у человека, не может дать полного представления о действительных изменениях его обмена.

Роль, которую играет серотонин в ЦНС, окончательно не установлена. Наиболее распространенной и получившей наибольшее признание, является гипотеза Броуди и его сотрудников, которые считают серотонин нейрогормоном — медиатором трофотропной (парасимпатической) системы в головном мозгу, хотя далеко не все факты удается объяснить с помощью этой гипотезы.

Предположение, что нарушение обмена серотонина может сопровождаться психическими нарушениями и что при психических заболеваниях происходит нарушение обмена серотонина, весьма правдоподобно. По-видимому, не случайно многие психотомиметические средства оказались производными триптамина, весьма близкими по строению к серотонину.

Возможность образования некоторых из этих веществ — буфотенина и диметилтриптамина (ДМТ) в животном организме недавно показана. Возможно, что причиной психических нарушений является не просто недостаток или избыток серотонина, а образование патологических продуктов его обмена — близких или идентичных с уже известными психотомиметиками — буфотенином, ДМТ, ДЭТ, псилоцином (см. табл.).

Вместе с тем, мы считаем необходимым подчеркнуть, чтя попытка объяснить патогенез того или иного психического заболевания как следствие нарушения обмена серотонина вряд ли может при нынешнем уровне наших знаний, привести к успешному результату. Тем более, это относится к шизофрении — заболеванию с чрезвычайно пестрой, разнообразной симптоматикой, с разными типами течения и исхода относительно которого даже неизвестно, является ли оно вообще единым заболеванием или группой заболеваний. Большая частота и неблагоприятное в целом течение шизофрении делают психологически вполне понятным стремление психиатров возможно скорее разрешить проблему шизофрении. Это приводит к возникновению большого числа самых разнообразных гипотез, к которым относится и гипотеза Вулли и Шоу о шизофрении как следствии нарушения обмена серотонина. Как и следовало ожидать, эта гипотеза, которая с самого начала была мало обоснованной, не подтвердилась при проверке. В самом деле, Вулли и Шоу исходили из того, что поскольку нарушения обмена серотонина могут вести к психическим нарушениям, а резерпин, применяющийся как средство лечения шизофрении (но вовсе не являющийся специфическим методом ее лечения!) влияет на обмен серотонина, следовательно, нарушение обмена серотонина и является причиной шизофрении. Вывод этот вовсе не вытекает из посылок. Но вред гипотезы Вулли и Шоу заключается не только в том, что она не дала ничего существенно нового для понимания патогенеза шизофрении, но и в этом, что неудачные попытки, предпринятые в этом направлении, вызвали обратную реакцию — стали появляться голоса, полностью отрицающие значение нарушений обмена серотонина при психических заболеваниях, был даже создан термин «сказка о серотонине». Между тем вполне вероятно, что нарушения обмена серотонина — а может быть и других производных триптофана — участвуют в генезе психических заболеваний и что некоторые симптомы или синдромы связаны с этими нарушениями. Именно этот вопрос — вопрос о том, существуют ли определенные состояния или симптомы, при которых нарушен обмен серотонина, каков характер этих нарушений и можно ли их устранить, устраняя дефект обмена серотонина, и должен, по нашему мнению, явиться предметом изучения в настоящее время. Вряд ли будет найдено одно вещество, обмен которого обусловливает шизофрению или какое-либо другое психическое заболевание. Нарушения обмена при психозах, несомненно, более сложны, только при изучении взаимодействия целого ряда факторов может быть достигнуто понимание патогенеза психозов, но среди этих факторов, судя по имеющимся данным, определенное, может быть скромное, место будет принадлежать серотонину.

1. Банщиков В. М. и Столяров Г. В. — Ж. невропат. психиатр., 1961, Т. 61, стр. 934.

2. Ландо Л. И., Захарьин Ю. Л., Крупенина Л. Б. — Ж. невропат. психиатр., 1962, т. 62, стр. 99

3. Машковский М. Д., Рощина Л. Ф. — Ж. невропат. психиатр., 1962, т. 62 стр. 1508.

4. Могилевский А. Я. — Усп. соврем, биол., 1960, вып. 3, стр. 322.

5. Пасхина Т. С. — Вопр. мед. химии, 1960, т. 6, стр. 447.

6. Раушенбах М. О. Чернов Г. А. — Пробл. гематол., 1959, т. 4, стр. 3.

7. Скугаревский А. Ф. — Здравоохр. Белоруссии, 1962, № 6, стр. 45.

8. Старых Н. Т. — X БЭБиМ, 1962, т. 54, стр. 76.

9. Чернов Г. А. — Мед. радиология, 1960, т. 5 стр. 75.

10. Amin A., Crawford Т., Gaddum J. — J. Physiol., 1954, v. 126. p. 596.

11. Angrisani D. — Lav. neuropsichiat., 1961, v. 28, p. 488.

12. Antonell i A., Bertaccini G., Mantegazzini P. — J. Neurochem., 1961, v. 8, p. 157.

13. Arоra R. B. — Life Sci., 1962, № 11, p. 571.

14. Ashcroft G., Sharman D. — Nature, 1960, v. 186, p. 1050.

15. Васiоссhi M., Grandmontagne O., Guillerm H., Ronaux J. — Ann. méd. psychol., 1961, v. 1, p. 780.

16. Banerjee S., Agarwal P., — Proc. Soc. exp. Biol. Med., 1958, v. 97, p. 657.

17. Вartlet A. — Brit. J. Pharmacol., 1960, v. 15, p. 140.

18. Вaruk H., Launау J., coll. — Ann. méd. psychol., 1958, v. 1, p. 115.

19. Вaruk H., Launау J., coll. — Ann. méd. psychol., 1959, v. 117, p. 408.

20. Вein H. — Pharmacol. Rev., 1956, v. 8, p. 435.

21. Вenassi P. — Riv. sperim. freniat., 1958, v. 82, p. 330.

22. Вenassi С, Вenassi P., Allegri G., Bellarin P. — J. Neruochem., 1961, v. 7, p. 264.

23. Benassi P., Bertolotti P. — Riv. sperim. Freniat., 1960, v. 84, p. 351.

24. Вenda Ph., Miravet L. — C. r. Soc. biol., 1957, v. 151, p. 2064.

25. Вenditt E., Rоwleу D. — Science, 1956, v. 123, p. 24.

26. Вerger F., Campbell G., coll. — Ann. N. Y. Acad. Sci., 1957, v. 66, p. 686.

27. Вernaola V. — Rev. Psiquiat. Peru, 1960, v. 3, p. 65.

28. Вertaccini G. — J. neurochem., 1959, v. 4, p. 217.

29. Bertelli A, Gallie G., Genovese E. — Boll. Soc. ital. biol. sperim., 1956, v. 32, p. 822.

30. Вianсhi С — Nature, 1957, v. 179, p. 202.

31. Bleuler М. — Dtsch. med. Wschr., 1956, Bd. 81, S. 1078.

32. Bogdanski D. — J. Pharmac. exp. Therap., 1956, v. 117, p. 82.

33. Bogdanski D., Udenfriend S. — J. Pharmacol. exper. Therap., 1956, v. 116, p. 7.

34. Bogdanski D., Weissbach H., Udenfriend S. — Fed. Proc., 1956, v. 15, p. 402.

35. Bogdanski D., Weissbach H., Udenfriend S., — J. Pharmacol. exper. Therap., 1958, v. 122, p. 182.

36. Bonamini F., Garello L. — Sistema nerv., 1956, v. 8/3, p. 157.

37. Bonnycastle D., Paasonen M., Giarman N. — Nature, 1956, v. 178, p. 990.

38. Вrengelmann J., Pare C., Sandler M. — J. Ment. Sci., 1959, v. 105, p. 770.

39. Brodie B. — Dis. Nerv. Syst., 1960, v, 21. Sect. 2, p. 107.

40. Brodie В., Finger K., Orlans F., coll. — J. Pharmacol. Exper. Therap., 1960, v. 129, p. 250.

41. Brodie В. — Life Sci., 1962, v. 10, p. 551.

42. Brodie В., Olin J., Kuntzman R., Shore P. — Science, 1957, v. 125, p. 1293.

43. Brodie В., Pletsсher A., Shore P. — Science, 1955, v. 122, p. 968.

44. Brodie В., Shоre P. — Ann. N. Y. Acad. Sci., 1957, v. 66, p. 631.

45. Brodie В., Shоre P., Pletsсher A. — Science, 1956, v. 123, p. 992.

46. Brodie В., Sulser F., Costa E. — Rev. Canad. biol., 1961, v. 20, p. 279.

47. Brodie B., Tomich E., Kuntzman R., Shore P. — J. Pharmacol, exper. Therap., 1957, v. 119, p. 461.

48. Bruckman N., Kitchener M., Saunders S., Kline N. — Am. J. Psychiat., 1957, v. 114, p. 262.

49. Brune G., Himwich H. — Science, 1961, v. 133, p. 190.

50. Brune G., Pscheidt G. — Fed. Proc., 1961, v. 20, p. 889.

51. Вulle P. — Proc. Soc exper. Biol. Med., 1957, v. 94, p. 553.

52. Вulle P., Konсhegul L. — J. clin. exper. Psychopathol., 1957, v. 18, p. 287.

53. Buscaino G. A. — Acta Neurol., 1957, v. 12, p. 592.

54. Buscaino G. A. — Acta Neurol., 1961, v. 16, p. 93.

55. Buscaino G. A., Radiсhi M., Stefanachi L. — Acta Neurol., 1958, v. 1, p. 44.

56. Buscaino G. A., Stefanachi L. — Acta Neurol., 1957, v. 12, p. 378.

57. Buscaino G. A., Stefanachi L. — Acta Neurol., 1957, v. 12, p. 156.

58. Buscaino G. A., Stefanachi L. — Acta Neurol., 1957, v. 12, p. 1188

59. Buscaino G. A., Stefanachi L. — Arch. Neurol. Psychiat., 1958, v. 80, p. 78.

60. Buscaino G. A., Stefanachi L. — Confinia neurol., 1958, v. 18, p. 188.

61. Вüssow H., Führ J. — Nervenarzt, 1958, Bd. 29, S. 268.

62. Сahn J., Herold M., Geоrges G., Pierre R. — Thérapie, 1958, v. 13. p. 464.

63. Сampi L., Сamurati C, — Nevrasse, 1956, v. 6, p. 469.

64. Canal N., Maffei-Faccioli A. — J. neurochem., 1959, v. 5, p. 99.

65. Carlsson A., Lindqvist M., Magnusson Т., — Nature, 1957, v. 180, p. 1200

66. Carlsson A., Shore P., Brodie B. — J. Pharm. exper. Therap., 1957, v. 120, p. 334.

67. Chen G., Bohner B. — J. Pharmacol. Exper. Therap., 1961, v. 131, p. 179.

68. Chessin M., Kramer E., Scott Ch. — J. Pharmacol, exper. Therap., 1957, v. 119. p. 453.

69. Cole J., Вertinо G. — Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1956, v. 93, p. 100.

70. Collier G., Martin A. — Ann. méd. psychol., 1959, v. 2, p. 491.

71. Consbruch U., Faust CI. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 76.

72. Consbruch U., Faust CI. — Wien. klin. Wschr., 1960, Bd. 72. S. 285.

73. Cook L., Weidley E. — Ann. N. Y. Acad. Sci., 1957, v. 66, p. 740.

74. Coppen A. — Lancet, 1963, v. 1, p. 79.

75. Costa E. — Psychiat. Res. Rep., 1956, v. 4, p. 11.

76. Costa E., Aprisоn M. — J. Nerv. Ment. Dis., 1958, v. 126, p. 289.

77. Costa E., Aprisоn M. — Amer. J. Physiol., 1958, v. 192, p. 95.

78. Costa E., Gessa G., Kuntzman R., Brodie B. — Proc. 1st internat. Pharmacol. Meet. v. 8, Oxford — London — New York — Paris, 1961, p. 47.

79. Costa E., Mоrpurgо C, Revzin A. — Rec. Advanc. Biol. Psychiat., 1961, v. 3, p. 122.

80. Сrepax P., Infantellina F. — Arch. Sci., biol., 1957, v. 41, p. 207.

81. Crome L., Pare С — J. Ment. Sci., 1960, v. 106, p. 862.

82. Cuenca E., Costa E., Kuntzman R., Brodie B. — Med. exptl., 1961, v. 5, p. 20.

83. Darling H., Kruse W., Hess G., Holrmann M. — Dis. Nerv. Syst., 1959, v. 20, p. 269.

84. Degnwitz R., Frowein R., coll. — Klin. Wschr., 1962, Bd. 40, S. 285

85. Delaу J., Piсhоt P., coll. — Presse méd., 1962. v. 70, p. 2147.

86. Delmas-Marsalet P. — Rev. Neurol., 1960, v. 102, p. 185.

87. Nоdal J., Tоrtras J. — Med. Clin. (Barcelona), 1957, v. 29, p. 36.

88. Denys A., Lévy J., Miche-Ber E. — C. r. Acad sci., 1962, v. 255, p. 2528.

89. Dоgliani P., Сamurati С, Мilano G. — Nevrasse, 1958, v. 6. p. 340.

90. Dolce G., Garello L. — Boll. soc. ital. biol. sperim., 1956, v. 32, p. 441.

91. Donaldson R., Zaidman I., Gray S. — Gastroenterology, 1960 v. 38, p. 937.

92. Ehringer H., Hornykiewicz O., Lechner K. — Arch. exper. Pathol. Pharmakol., 1960, Bd. 239, S. 507.

93. Ernst A., von Andel H., Charbon G. — Psychopharmacologia, 1961, v. 2, p. 425.

94. Erspamer V. — Experienta, 1956, v. 12, p. 63.

95. Erspamer V. — Arzneimittel-Forsch., 1958, Bd. 8, S. 571.

96. Erspamer V., Bertaccini G. — Arch. internat. Pharmacodyn., 1962, v. 137, p. 6.

97. Fabing H. — J. Ment. Sci., 1958. v. 104, p. 573.

98. Fastier F., Speden R., Waal H. — Brit. J. Pharmacol., 1957, v. 12, p. 251.

99. Feldberg W, Sherwood S. — J. Physiol., 1954, v. 123, p. 148.

100. Feldman S., Izak G., Nelken D. — Acta psychiat. neurol. Scand., 1957. v. 32, p. 37.

101. Feldstein A., Freeman H., coll., — Amer. J. Psychiat., 1959, v. 116, p. 219.

102. Feldstein A., Hoagland H., Freeman H. — Science, 1958, v. 128, p. 358.

103. Feldstein A., Hoagland H., Freeman H. — J. Nerv. Ment. Dis., 1959, v. 129, p. 62.

104. Feldstein A., Hoagland H., Freeman H. — Science, 1959, v. 130, p. 500.

105. Feldstein A., Hoagland H., Freeman H. — Arch. gen. Psychiat., 1961, v. 5, p. 246.

106. Ferro Milone F., Gomirato G. — Glorn. psichiatr. neuropatol., 1957, v. 85, p. 519.

107. Fischer R., Griffin F., Liss L. — Ann. N. Y. Acad. Sci.. 1962, v. 96, p. 44.

108. Florn R. — Stud. Cercet. Fiziol., 1958, Bd. 3, S. 311.

109. Florn R., Sterescu-Volanschi M., Costin A. — Rev. sci. méd R. P. R., 1960, v. 5, p. 149.

110. Fоrnaroli P., Keller M. — Farmaco ed. sci., 1954, v. 9. p. 546.

111. Fоrrest A. — J. Ment. Sci., 1957, v. 103, p. 614.

112. Fragosa Méndes J., Lopes de Rosario J. — Encéphale, 1959, v. 48, p. 501.

113. Freedmann D., Benton A. — N. Eng. J. Med., 1961, v. 264, p. 529.

114. Fresia P., Genоvese E., Katо R., Valzelli L. — Boll. Soc. ital. biol. sperim., 1958, v. 34, p. 1397.

115. Friend D., Zileli S., Hamlin J., Reuller F. — J. Clin, exper. Psychopathol., 1958, v. 19, Suppl 1, p. 61.

116. Gaddum J. — J. Physiol., 1953, v. 121, p. 15P.

117. Gaddum J., Giarman N. — Brit. J. Pharmacol., 1956, v. 11, p. 88

118. Gaddum J., Hameed K. — Brit. J. Pharmacol., 1954, v. 9, p. 240.

119. Gaddum J., Hebb C, Silver A., Swan A. — Quart J. exper. Physiol., 1953, v. 38, p. 255.

120. Gahen R., Nadaud J., Aubron S. — Thérapie, 1961, v. 16, p. 322.

121. Gal E., Drewes P. — Nature, 1961, v. 189, p. 234.

122. Gal E., Drewes P., Barraclough C. — Proc. 1st internat. Pharmacol. Meet. v. 8, Oxford — London — New York — Paris, 1961, p. 107.

123. Gallagher W., Schroeppel A., Pfeiffer С — Arch. Gen. Psychiat., 1959, v. 1, p. 215.

124. Garattini S. — Schweiz. Arch. Neurol. Psychiat., 1959, v. 84, p. 269.

125. Garattini S., Katо R., Valzelli L. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, p. 190.

126. Garattini S., Valzelli L. — Boll. Soc. ital. biol. sperim., 1955, v. 31, p. 1648.

127. Garattini S., Valzelli L. — Boll. Soc. ital. biol. sperim., 1956, v. 32, p. 288.

128. Garattini S., Valzelli L, — Boll. Soc. ital. biol. sperim., 1956, v. 32, p. 292.

129. Garattini S., Valzelli L. — Science, 1958, v. 128, p. 1278.

130. Garello L., Dolce G. — Sistema. Nerv., 1956. v. 8, p. 61.

131. Garven J. — Brit. J. Pharmacol., 1956, v. 11, p. 66.

132. Geiger R. — Fed. Proc., 1958, v. 17, p. 52.

133. Geller W. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 55.

134. Gennes L., de Fossey M. — Presse méd., 1956, v. 64, p. 1066.

135. Gey K., Pletscher A. — J. Pharmacol, exper. Therap., 1961, v. 133. p. 18.

136. Giarman N. — Fed. Proc., 1961, v. 20, p. 897.

137. Giertz H. — Dtsch. Med. J., 1961, Bd. 12, S. 303.

138. Glasson B. — Rev. méd. Suisse romane, 1958, v. 78, p. 419.

139. Glow P. — J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 1959, v. 22, p. 11.

140. Gluckman M., Hart E., Marrazzi A. — Science, 1957, v 126, p. 448.

141. Goldman D. — Ann. N. Y. Acad. Sci., 1959, v. 80, p. 687.

142. Gomirato G., Zanalda A. — Arch. ski. med., 1958, v. 106, p. 323.

143. Gordon P., Haddy F., Lipton M. — Science, 1958, v. 128, p. 531.

144. Grana E., Lilla L. — Farmaco. sci., 1957, v. 12, p. 1025.

145. Grandjean E., Bättig K. — Helv. physiol. Pharmacol. acta, 1957, Bd. 15, S. 366.

146. Granowitz E., Pletscher A. — Helvet. med. acta, 1957, v. 24 p. 21.

147. Green J., Paasonen M., Giarman J. — Proc. Soc. exper. Biol. Med., 1957, v. 94, p. 428.

148. Greig M., Gibbons A. — Arch. internat. pharmacodyn., 1962, v. 136. p. 147.

149. Gursey D., Olson R. — Proc. Soc. exp. Biol. Med., 1960, v. 104, p. 280.

150. Gyermek L. — Lancet, 1955, p. II, p. 724.

151. Gyermek L., Gergely Y., Csak Z. — Acta pharm. Hung., 1957, v. 27, p. 66.

152. Gyermek L., Lazar I., Csok A. — Arch. internat. pharmacodyn., 1956, v. 107, p. 62.

153. Hart E., Соhn V., Marazzi A. — J. Pharmacol, exper. Therap., 1958, v. 122, p. 30A.

154. Haverback В., Dutсher T., coll. — N. Engl. J. Med., 1957, v. 256. p. 343.

155. Haverback В., Sjoerdsma A., Terry L. — N. Engl. J. Med., 1956, v. 255, p. 270.

156. Hehman K., Vonderahe A., Peters J. — Neurology, 1961, v. 11, p. 1011.

157. Hess S., Shоre P., Brodie В. — J. Pharmacol, exper. Therap., 1956, v. 118, p. 84.

158. Himwich H. — J. Nerv. Ment. Dis., 1955, v. 122, p. 413.

159. Himwich H. — Dis. Nerv. Syst., 1956, v. 17, p. 109.

160. Himwich H. — Rec. Advan. biol. Psychiat., 1961, v. 3, p. 77.

161. Himwich H. — Amer. J. Psychiat., 1959, v. 115, p. 756.

162. Hoagland H. — Ann. N. Y. Acad. Sci., 1957, v. 66, p. 445.

163. Hoagland H. — J. Nerv. Ment. Dis., 1958, v. 126, p. 211.

164. Holtz P. — Dtsch. med. Wschr., 1958, v. 16, S. 681.

165. Holzbauer M., Vogt M. — J. Neurochem., 1956, v. 1, p. 8.

166. Hsia D., Rowley W., Huang I. — J. Ment. Defic. Res., 1961, v. 5, p. 4.

167. Hurst L. — Med. Proc. (S. Africa), 1961, v. 7, p. 417.

168. Jоgues R., Вein H., Meier R. — Helv. physiol. pharmac. Acta, 1956, v. 14, p. 269.

169. Jatzkewitz H. — Confinia neurol., 1958, Bd. 18, S. 96.

170. Jensen E., Kodahl Т., Reiter P. — Acta psych, neurol. Scand., 1959, v. 34, Suppl. 136, p. 383.

171. Jillet R. — J. Ment. Sci., 1960, v. 106, p. 699.

172. Jus A., Laskowska D., Zimny S. — Ann. méd. psychol., 1958, v. 116, p. 898.

173. Jus A., Laskowska D., Zimny S. — Neurol. Neurochir. Psychiat. pol., 1959, v. 9, p. 233.

174. Jus A., Laskowska D., Zimny S. — Psychiat. Neurol, med. Psychol., 1960, Jg. 12. p. 241.

175. Jus A., Laskowska D., Zimny S. — Neurol. Neurochir. Psychiat. polska, 1961, v. 11, p. 353.

176. Kamijо К., Koelle G., Wagner H — J. Pharmacol, exper. Therap., 1956, v. 117, p. 213.

177. Kaneko V., MсСubbin J., Page I. — Circulat. Res., 1960. v. 8, p. 1228.

178. Kärki N., Paasonen M. — Acta pharmacol. toxicol., 1959, v. 16, p. 20.

179. Kärki N., Paasonen M. — J. Neurochem., 1953, v. 3, p. 352.

180. Kety S. — Science, 1959, v. 129, p. 1528.

181. Kety S. — Science, 1959, v. 129, p. 1590.

182. Kety S. — Fed. Proc. 1961, v. 20, p. 894.

183. Kimball R., Friedman A., Vallejo E. — Neurology. 1960. v. 10, p. 107.

184. Kimura E., Young P., Richards R. — J. Allergy, 1960, v. 31, p. 237.

185. Kind H., Schneider H. — Dtsch. med. Wschr., 1957, Bd. 82, S. 1731.

186. Kirshner N., Goodall Ms. C., Rosen L. — J. Pharmacol. exper Therap., 1959, v. 127, p. 1.

187. Kivalo E., Rinne U., Karinkanta H. — J. Neurochem., 1961, v. 8, p. 105.

188. Klaus D., Wenzel E. — Z. ges. exper. Med., 1958, Bd. 130. S. 467.

189. Klee G., Bertino J., Goodman A., Aronson H. — J. Ment Sci., 1960, v. 106, p. 309.

190. Knoll J., Knoll B. — Arch. internat. pharmacodyn.. 1961, v. 133, p. 310.

191. Kobinger W. — Acta pharmacol. et toxicol., 1958, v. 14, p. 138.

192. Kobinger W, — Arch. f. exper. Pathol. Pharmakol., 1958. Bd. 233, p. 559.

193. Koch P., Laurin C, Lefebvre P., Bourdon P. — Amer. J. Psychiat., 1961, v. 118, p. 457.

194. Kuntzman R., Mead J., Brodie B., Shore P. — J. Pharmacol. exper. Therap., 1958, v. 122, p. 41.

195. Kveder S., Mclsaac W. — J. Biol. Chem., 1961, v. 236, p. 3214.

196. Labоrit H., Соirault R., coll. — Ann. méd. Psychol., 1958. v. 2, p. 60.

197. Lafоn M., Воуer, coll. — Ann. méd. Psychol., 1956, v. 114, p. 463.

198. Lafоn R., Duс N.. coll. — Thérapie, 1957, v. 12, p. 371.

199. Lauer J. — J. clin. exper. Psychopathol., 1958, v. 19, Suppl 1, p. 110.

200. Lauer J., Inskip W., Bernsohn J., Zeller A. — Arch. Neurol. Psychiat., 1958, v. 80, p. 122.

201. Leoni G., Patnelli A. — Neuropsichiatria, 1955, v. 21, p. 37.

202. Lerner A., Case J., Takahashi Y. — J. Biol. Chem., 1960. v. 235, p. 1992.

203. Lessin A., Parkes M. — J. Pharmacy a. Pharmacol., 1957, v. 9, p. 657.

204. Levу J., Miсhel-Ber E. — Encéphale, 1962, v. 51, p. 132.

205. Ljungberg E. — Schweiz. Arch. Neurol. Psychiat., 1961, Bd. 87, S. 351.

206. Mantegazzini P. — Boll. soc. ital. biol. sperim., 1956, v. 32, p. 839.

207. Mantegazzini P. — Arch. internat. pharmacodyn., 1957. v. 112, p. 199.

208. Mariani E., Rede G., Mоntanari F. — Riv. Neurol., 1960, v. 30, p. 195.

209. Marrazzi A. — Ann. N. Y. Acad. Sci., 1957, v. 66, p. 496.

210. Marrazzi A. — Amer. J. Psychiat., 1960, v. 116, p. 911.

211. Marrazzi A. — Ann. N. Y. Acad. Sci, 1962, v. 96, p. 211.

212. Marrazzi A., Hart E. — Science, 1955, v. 121, p. 365.

213. Marrazzi A., Hart E. — J. Nerv. Ment. Dis., 1955. v. 122, p. 453.

214. Marrazzi A., Hart E. — J. Nerv. Ment. Dis., 1956, v. 124. p. 388.

215. Marrazzi A., Hart E., Соhn V. — Progr. Neurol. Psychiat., 1956 Jr. 11, p. 565.

216. Marchall E., Stirling G., Tait A., Tоdrick A. — Brit. J. Pharmacol., 1960, v. 15, p. 35.

217. Martin G., Eriksen N., Вenditt E. — Fed. Proc., 1958, v. 17, p. 447.

218. Masuda M., Slonecker S., Doprat J. — J. Nerv. Ment. Dis., 1960, v. 130, p. 125.

219. McCubbin J, Kaneko V., Page I. — Circulat. Res., 1960, v. 8 p. 849.

220. Mead J., Shore P., Weissbach H., Leeper L., Brodie B. — J. Pharmacol. exper. Therap., 1958, v. 122, p. 51.

221. Miline R., Stern P., Hukovic S. — Experientia, 1958, v. 14, p. 415.

222. Mоnnier M., Tissоt R. — Schweiz. Arch. Neurol. Psychiat., 1958, v. 22, p. 218.

223. Mоnnier M., Tissоt R. — Helv. physiol. Pharmacol. acta, 1958, v. 16, p. 255.

224. Moreno V. — Acta Neuropsiquiat. Argent., 1961, v. 7, p. 216.

225. Nakazawa T. — Folia psychiatr. neurol. jap., 1960, Suppl. № 6. p. 12.

226. Olsоn R., Gurseу D., Vester J. — N. Engl. J. Med., 1960, v. 263 p. 1169.

227. Ozaydin S., Türker K., Koptagel G. — Neurol. Psychiat., 1961, v. 14, p. 967.

228. Paasonen K., Giarman N. — Arch. intern. pharmacodyn., 1958, v. 114, p. 189.

229. Paasonen M., Vogt M. — J. Physiol., 1956, v. 131, p. 617.

230. Page I. — Ann. N. Y. Acad. Sci., 1957, v. 66, p. 592.

231. Page I. — Science, 1957, v. 125, p. 721.

232. Page I. — Physiol. Rev., 1958, v. 38, p. 277.

233. Pare C., Sandler M., Stacey R. — Lancet, 1957, v. 1, p. 551.

234. Pare C., Sandler M., Stacey R. — Arch. Dis. Childr., 1959, v. 34, p. 422.

235. Pare C., Sandler M., Stacey R. — J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 1960, v. 23, p. 341.

236. Peart W., Andrews Т., Robertson J. — Lancet, 1961, p. I, p. 577.

237. Peсile A., Valseссhi A. — Boll. soc. ital. biol. sperim., 1959, v. 35, p. 726.

238. Pennes H. — Bull. N. Y. Acad, med., 1957, v. 33, p. 81.

239. Petrantoni S., Perris C, Bonetti U. — Cervello, 1959, v. 35, p. 97.

240. Pierre R., Сahn J. — C. r. Soc. biol., 1955. v. 49, p. 1406.

241. Platania S., Catanzaro A. — Acta Neurol., 1957, v. 12, p. 158.

242. Pletscher A. — Schweiz. med. Wschr., 1957, S. 1532.

243. Pletscher A. — Science, 1957, v. 126, p. 507.

244. Pletscher A., Besendorf H., Вächtold H. — Confinia neurol., 1958, Bd. 18, S. 137.

245. Pletscher A., Gey K. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 165.

246. Pletscher A., Shore P. — J. Pharmacol, exper. Therap., 1956, v. 116, p. 9.

247. Pletscher A., Shore P., Brodie B. — Science, 1955, v. 122, p. 374.

248. Pletscher A., Shore P., Brodie B. — J. Pharmacol. exper. Therap., 1956, v. 116, p. 46.

249. Pletscher A., Shore P., Brodie B. — J. Pharmacol. exper. Therap., 1956, v. 116, p. 84.

250. Poloni A. — Cervello, 1955, v. 31, p. 355.

251. Poloni A. — Cervello, 1956, v. 32, p. 123.

252. Poloni A. — Cervello, 1956, v. 32, p. 243.

253. Pscheidt G., Issekutz B.. Himwich H. — Quart. J. Stud. Alc., 1961, v. 22, p. 550.

254. Puca A., Lampitella P. — Acta Neurol., 1960, v. 15, p. 207.

255. Quivi D. — Le Sang, 1959, v. 30, p. 903.

256. Robins E., Lowe I., Havner N. — Clin. Res. Proc. 1956, v. 4, p. 149.

257. Rodnight R., McIlwain H. — Brit. Med. J., 1956, p. I, p. 108.

258. Roos B., Werdinius B. — Life Sci., 1962, № 3, p. 105.

259. Rudу L., Соsta E., Rinaldi F., Himwiсh H. — J. Nerv. Ment. Dis., 1958, v. 126, p. 284.

260. Rysánek K., Vítek V. — Experientia, 1959, v. 15, p. 217.

261. Sacchi U., Вrusa A., Sоriani S. — Sistema Nerv., 1957, v. 9, p. 230.

262. Sacchi U., Garello L., Dolce G., Bonamini F. — Boll. soc. ital. biol. sperm., 1955, v. 31, p. 663.

263. Sacchi U., Gianniotti G. — Boll. Soc. ital. biol. sperim. 1956, v. 32, p. 175.

264. Sano I. — Confinia neurol., 1958, v. 18, p. 196.

265. Sano I., Kakimoto Y., Okamoto T. — Nervenarzt, 1957, Jg. 28, S. 363.

266. Sano I., Kakimoto Y., coll. — Schweiz. Med. Wschr., 1957, Bd. 87, S. 214.

267. Santangelo R, Sinisi G. — Pisani, 1956, v. 70, p. 219.

268. Schain R., Freedman D. — J. Pediat., 1961, v. 58, p. 315.

269. Schanberg S., Giarman N. — Biochem. Pharmacol., 1962, v. 11, p. 187.

270. Schmid E., Kinzelmeier H., Seng I. — Experientia, 1959, v. 15, p. 230.

271. Schneider H. — Schweiz. Arch. Neurol. Psychiatr., 1958, Bd. 81, S. 344.

272. Schneider J., Sigg E., — В кн. Pennes H. Psychopharmacology, London, 1958, p. 75.

273. Sсhоu M. — Zbl. Neur., 1957, Bd. 139, S. 153.

274. Selbach H. — Psychiat. Neurol., 1960. Bd. 140, S. 69.

275. Shaw E., Wooley W. — Science, 1956, v. 124, p. 121.

276. Shore P., Brodie B. — Proc. Exper. Biol. Med., 1957, v. 94, p. 433.

277. Shore P., Brodie B. — Science, 1958, v. 127, p. 704.

278. Shore P., Pletscher A., Brodie B. — J. Pharmacol. exper. Therap., 1956, v. 116, p. 51.

279. Shore P., Pletscher A., coll. — Ann. N. Y. Acad. Sci., 1957, v. 66, p. 609.

280. Shore P., Pletscher A., coll. — J. Pharmacol, exper. Therap., 1956, v. 117, p. 232.

281. Shore P., Silver S., Brodie B. — Experientia, 1955, v. 11, p. 272.

282. Shore P., Silver S., Brodie B. — Science, 1955, v. 122, p. 284.

283. Sicuteri F. — Med. exptl., 1960. v. 2, p. 36.

284. Sicuteri F. — Clin, terap., 1961, v. 21, p 394.

285. Sicuteri F. — Boll. Soc. ital. biol. sperim., 1962, v. 38, p. 381.

286. Sicuteri F., Testi A., Anselmi B. — Int. Arch. Allergy, 1961, v. 18, p. 54.

287. Sjoerdsma A., Kornetsky C, Evarts E. — Arch. Neurol. Psychiat., 1956, v. 75, p. 488.

288. Sjoerdsma A., Oates J., Zaltzman P., Udenfriend S. — J. Pharmacol, exper. Therap., 1959, v. 126, p. 217.

289. Sjoerdsma A., Weissbach H., Undenfriend S. — Amer J Med., 1956, v. 20, p. 520.

290. Snow P., Lennard-Jones J., Curzon G., Stacey R. — Lancet, 1955, p. II, p. 1004.

291. Southren A., Warner R., Christoff N., Weiner H. — N. Engl. J. Med., 1959, v. 260, p. 1265.

292. Speсtоr S., Kuntzman R., Shore P., Brodie B. — J. Pharmacol, exper. Therap., 1960, v. 130, p. 256.

293. Speсtоr S., Prockop P., Shore P., Brodie B. — J. Pharmacol exper. Therap., 1958, v. 122, p. 71A.

294. Spies Т., Stоne R. — J. A. M. A., 1952, v. 150, p. 1599

295. Stumpf W. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 63.

296. Tabachnick I., Rubin A. — Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1959, v. 101, p. 435.

297. Tedeschi D., Tedeschi R., Fellows E. — Arch. internet, pharmacodyn., 1961, v. 132, p. 172.

298. Tedeschi D., Tedeschi R., Fellows E. — Rev. canad. biol., 1961, v. 20, p. 209.

299. Teruya Nagata M. E. — Arch. neurol. psiquiatr., 1959, v. 9, p. 118.

300. Thal N. — Dis. Nerv. Syst., 1959, v. 20, Sect. I, p. 197.

301. Tissоt R., Mоnnier M. — Helv. physiol. Pharmacol. acta, 1958, v. 16, p. 268.

302. Tоdrick A., Tait A., Marshall E. — J. Ment. Sci., 1960, v. 106, p. 884.

303. Tоnini G. — Boll. soc. ital. Biol, sperim., 1955, v. 31, p. 766.

304. Tоnini G. — Boll. soc. ital. Biol, sperim., 1958, v. 34, p. 793.

305. Truitt E. — J. Nerv. Ment. Dis., 1958, v. 126, p. 184.

306. Truitt E., Ebersberge E. — Science, 1962, v. 135, p. 105.

307. Twarog M., Page I. — Amer. J. Physiol., 1953, v. 175, p. 157.

308. Udenfriend S., Bogdanski D., Weissbach H. — Fed. Proc., 1956, v. 15, p. 493.

309. Udenfriend S., Titus E., Weissbach H. — J. biol. Chem., 1955, v. 216, p. 499.

310. Udenfriend S., Titus E., Weissbach H., Peterson R. — J. Biol. Chem., 1956, v. 219, p. 335.

310. Udenfriend S., Weissbach H., Bogdanski D. — Ann. N. Y Acad. Sci., 1957, v. 66, p. 602.

312. Udenfriend S., Weissbach H., Bogdanski D. — J. Biol. Chem., 1957, v. 224, p. 803.

313. Udenfriend S., Weissbach H., Sjordsma A. — Science, 1956, v. 123, p. 669.

314. Valcourt A. — Arch. Neurol. Psychiat., 1959, v. 81, p. 292.

315. Valdecasas F., Calvet F., Cuenca E., Salvá J. — Arzneimittel-Forsch., 1956, Bd. S. 594.

316. Vassilia G., Costa E., coll. — Amer. J. Psychiat., 1961, v. 117, p. 1121.

317. Ventra D., Serra C. — Acta Neurol., 1956, p. 1112, p. 935.

318. Vincet D., Segonzac G. — Thérapie, 1960, v. 15, p. 914.

319. Voelkel A. — Confin. Neurol., 1958, v. 18, p. 144.

320. Voelkel A. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 36.

321. Wada J. — Science, 1961, v. 134, p. 1688.

322. Walaszek E., Abood L. — Proc. Soc. exper. Biol. Med., 1959, v. 101, p. 37.

323. Warner R., Kirschner P., Warner G. — J. A. M. A., 1961, v. 178, p. 1175.

324. Weissbach H., Bogdanski D., coll. — J. Biol. Chem., 1957, v. 227, p. 617.

325. Weissbach H., Bogdanski D., Udenfriend S. — Arch. Biochem. Biophysics, 1958, v. 73, p. 492.

326. Weissbach H., Lovenberg W., coll. — J. Pharmacol. exper. Therap., 1961, v. 131, p. 26.

327. Winters W. — Marquette Med. Rev., 1959, v. 24, p. 204.

328. Woolley D. — Rend. Ist. super. sanita, 1956, v. 19. Suppl. p. 231

329. Woolley D. — Science, 1957, v. 125, p. 752.

330. Woolley D. — Res. Publ. Ass. Nerv. Ment. Dis., 1958, v. 36, p. 381,

331. Woolley D. — В кн. Pennes H., Psychopharmacology, London, 1958, p.152.

332. Woolley D. — Dis. Nerv. Syst., 1960, v. 21, Section II, p. 87.

333. Woolley D., Shaw E. — Science, 1954, v. 119, p. 587.

334. Woolley D., Shaw E. — Brit. Med. J., 1954, v. 2, p. 122.

335. Woolley D., Shaw E. — Ann. N. Y. Acad. Sci., 1957, v. 66, p. 649.

336. Yen C., Stanger R., Millman N. — Arch. internet, pharmacodyn., 1959, v. 123, p. 179.

337. Zaimis E. — Progr. med., 1958, v. 86, p. 411.

338. Zanowiak P., Rodman M. — J. Amer. Pharmacol. Assoc., Scient. Ed., 1959, v. 48, p. 165.

339. Zeller E. — J. clin. exper. Psychopathol., 1958, v. 19, Suppl. I, p. 106.

340. Zeller E., Bernsohn J., Inskip W., Lauer J. — Naturwissenschaften, 1957, v. 44, p. 427.

341. Zettler G., Sсhlоsser L. — Arch. exper. Path. u. Pharmak., 1954, Bd. 222, S. 345.

342. Zuanazzi G., Rognoni F. — Atti. Soc. Lombarda sci. med. biol., 1959, v. 14, p. 305.