"Лекарственные психозы и психотомиметические средства" - читать интересную книгу автора (Столяров Григорий Вульфович)

Глава 2 ОБМЕН АДРЕНАЛИНА И ПСИХИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Адреналин и его роль как медиатора симпатической нервной системы известны уже с начала нынешнего столетия. Вопросу о синтезе и расщеплении адреналина посвящено огромное количество работ. Изложение этих данных приведено в соответствующих руководствах и не является нашей задачей. Мы лишь кратко приведем те основные выводы, которые имеют значение для оценки гипотез, касающихся роли адреналина в возникновении психических заболеваний.

Адреналин и норадреналин синтезируются из более простых ароматических аминов и аминокислот, вероятно, из фенилаланина. Непосредственными предшественниками адреналина являются диоксифенилаланин (ДОФА) и образующийся из него окситирамин (более известный под названием допамин) который, окисляясь, переходит в норадреналин и посредством метилирования — в адреналин (фиг. 1).

В головном мозгу норадреналин обнаружен в 1946 году фон Эйлером и в 1950 году Гольцем. В экспериментах на животных было показано, что норадреналин в различных отделах головного мозга распределяется неравномерно. Наиболее высокая его концентрация обнаружена в гипоталамической области. Относительно высокие концентрации норадреналина обнаружены также в сером веществе вокруг Сильвиева водопровода, в ряде других структур среднего мозга, обонятельном мозге, несколько меньшие — в ретикулярной формации ствола головного мозга, на дне 4-го желудочка в медиальных ядрах таламуса. В остальных структурах головного мозга норадреналин обнаружен лишь в виде следов. Допамин обнаружен в покрышке и в хвостатом ядре, где он, по-видимому, играет физиологическую роль, в остальных участках мозга он, очевидно, быстро превращается в норадреналин и концентрация его незначительна. С возрастом у животных возрастает как абсолютная, так и относительная (в расчете на 1 г вещества) концентрация норадреналина в головном мозгу. Норадреналин считают основным медиатором симпатической нервной системы в головном мозгу, где его концентрация по разным данным в 3—10 раз превосходит концентрацию адреналина. Однако имеются указания, что адреналин действует на нервную систему в несколько раз сильнее, чем норадреналин (при равных дозах). В мозгу не найдены ферменты, участвующие в образовании ДОФА, как и 5-гидрокситриптофана (5-ГТФ), но обнаружены декарбоксилазы, превращающие ДОФА в норадреналин (и 5-ГТФ в серотонин), как упоминалось в разделе, посвященном серотонину, ДОФА и ГТФ-декарбоксилазы идентичны. Очевидно, ДОФА и 5-ГТФ образуются вне мозга, а затем, проникая через гемато-энцефалический барьер, превращаются в серотонин и норадреналин, которые фиксируются тканями и фармакологически неактивны. Существование связанной и свободной формы не доказано, но весьма вероятно.

Согласно схеме, предложенной Коста и сотр., оба основных моноамина — серотонин и норадреналин — содержатся в нервной клетке в виде скоплений, резервного и мобильного, между которыми поддерживается постоянное равновесие. Эти скопления отделены липоидной мембраной от части клетки, в которой находится инактиватор моноаминов — МАО, а также рецепторы, воздействуя на которые они осуществляют свою основную функцию — повышение симпатического (норадреналин) или парасимпатического (серотонин) тонуса. Под влиянием нервного импульса моноамины проникают через мембрану, воздействуют на рецепторы и разрушаются МАО, проникновение через мембрану осуществляется также за счет процесса диффузии, подчиняющейся физико-химическим законам. Согласно этой схеме активную роль играют только свободные моноамины. Различные гипотезы, посвященные роли норадреналина и адреналина при психических заболеваниях учитывают только их роль как медиаторов симпатической нервной системы, хотя катехоламины оказывают влияние на ряд обменных процессов, происходящих в организме, в частности на углеводный обмен нервной клетки.

Адреналин по своему строению напоминает индол с незамкнутым кольцом и по своему строению близок к психотомиметическому средству — мескалину. На фиг. 2 приведены формулы адреналина и мескалина и двух метаболитов адреналина — адренохрома и адренолютина. Этим двум метаболитам придается наибольшее значение в генезе психических нарушений.

В организме адреналин быстро расщепляется. В отечественных руководствах выделено 3 основных пути обмена адреналина:

1) Окислительное дезаминирование под влиянием моноаминоксидазы с образованием 3, 4-диоксиванилиновой кислоты.

2) Образование ортохинона, превращающегося в адренохром и лейкоадренохром и, в конечном итоге, — в меланин.

3) Образование эфиров серной кислоты.

Большинство зарубежных авторов выделяет 2 основных пути метаболизма адреналина:

1) Окислительное дезаминирование и 2) О-метилирование с образованием метанефрина.

Как видно из схемы обмена адреналина, обычно в обоих процессах участвуют оба основных фермента — МАО и метилтрансфераза, действие которых обнаруживается в каждом случае на разных этапах метаболизма адреналина (или норадреналина) (см. фиг. 3). Однако считают, что в ЦНС основную роль играет МАО, а метилтрансфераза участвует, главным образом, в обмене катехоламинов на периферии.

Есть все основания полагать, что норадреналин является медиатором эрготропной системы (по Гессу — центральная (подкорковая) система, координирующая вегетативные, соматические и психические функции, она подразделяется подобно периферической вегетативной нервной системе на эрготропную (симпатическую), подготавливающую организм к активной деятельности, и трофотропную (парасимпатическую), осуществляющую восстановительные процессы. Возможно, что выделенная после исследований Мэгуна и Моруцци восходящая, активизирующая ретикулярная система идентична эрготропной системе Гесса или является ее составной частью). В пользу этого свидетельствует распределение норадреналина и участвующих в его синтезе и расщеплении энзимов в головном мозгу.

Мы не касаемся подробно вопроса об изменениях в содержании адреналина, развивающихся во время эмоциональных реакций у психически здоровых людей. Они впервые были описаны Кэнноном и подтверждены рядом последующих работ. Отметим лишь, что разнообразие эмоций, особенно человеческих, с трудом могло быть объяснено только увеличением концентрации в крови адреналина. В последние годы получены данные, показывающие, что эмоции сопровождаются изменениями содержания не только адреналина, но и близких к нему по строению веществ и что от характера этих изменений зависит и характер эмоциональной реакции. Так, исследование психически здоровых людей (спортсменов, студентов) и психически больных, показали, что при состоянии страха надпочечники выделяют большее количество адреналина, а при состояниях гнева или ярости увеличивается главным образом, количество норадреналина. У животных также во время бегства или защиты увеличивается выделение адреналина, а при нападении — норадреналина. По данным Гарба изупрель, амин, неотличимый от изопропил-норадреналина, в норме содержащийся в надпочечниках в очень малых количествах, вызывает чувство тревоги, являясь «медиатором чувства тревоги», при комбинированном действии адреналина и изупреля возникает подавленное настроение.

Однако изучение связи обмена адреналина с психическими заболеваниями связано, главным образом, с 2-мя вопросами: 1) с гипотезой Осмонда, Смизис и Хоффера о нарушениях обмена адреналина, как причине шизофрении; 2) с изучением обмена моноаминов при депрессивных состояниях.

В 1951 году Осмонд и Смизис, заметив сходство химической формулы адреналина и хорошо известного психотомиметического средства — мескалина (см. фиг. 2) предположили, что в определенных — патологических — условиях адреналин может превращаться в организме в вещество, условно названное ими М-веществом, сходное по своему действию с мескалином, и что это вещество является фактором, ведущим к развитию шизофрении. В дальнейшем эта гипотеза была поддержана Хоффером, который вместе с рядом своих сотрудников и по настоящее время активно ее разрабатывает.

Правомерность такого предположения подтверждали отдельные наблюдения, когда адреналин вызывал психические нарушения. Так, д-р Асквит сообщил, что во время 2-ой мировой войны английские военные врачи пытались применить «розовый» (т. е. частично разложившийся) адреналин, но вынуждены были отказаться от этих попыток, т. к. при этом нередко у больных развивались психические нарушения. Один известный английский историк, которому Смизис излагал свою гипотезу, сообщил автору, что у него адреналин, который он, страдая бронхиальной астмой, принимал в течение длительного времени, усиливал галлюцинации, отмечавшиеся у него с детского возраста. Впоследствии Хоффер, Осмонд и Смизис сообщили еще о 4 больных бронхиальной астмой, у которых прием адреналина вызывал кратковременные психические нарушения. Один из этих больных отметил, что он становился в это время равнодушным к людям, так, ведя по улице автомобиль, он совершенно не беспокоился, что под машину могут попасть дети. Другой больной после приема ДЛК вспомнил, что такое же состояние у него вызывал прием адреналина. В 1959 году Осмонд и Хоффер подробно описали историю болезни некоего м-ра Ковиша, который около 4-х недель подряд принимал адреналин из-за приступов бронхиальной астмы. В период приема адреналина у больного развились нарушения восприятия, мышления и эмоций, весьма сходные с наблюдаемыми при шизофрении. Эти изменения исчезли после прекращения приема адреналина. Сам больной, прочитав впоследствии описание психических нарушений, вызываемых у психически здоровых добровольцев адренохромом, нашел, что эти нарушения весьма сходны с изменениями психики, которые были у него. Смизис приводит личное сообщение Химвича, наблюдавшего параноид после введения 1 мг адреналина.

Одна из наблюдавшихся нами больных, также страдавшая бронхиальной астмой, сообщила, что у нее после введения адреналина в течение короткого времени в голове появлялись «странные мысли» и она переставала понимать смысл произносимых ею слов. Это сообщение в то время не привлекло к себе нашего внимания (больная поступила в больницу по поводу атропинного делирия, вызванного случайным приемом большой дозы t-rae Belladonnae) и лишь впоследствии — после ознакомления с работами Осмонда и Хоффера — мы обратили внимание на сходство реакции нашей больной с приведенными ими описаниями. Вполне вероятно, что в действительности подобные реакции на адреналин не так редки, как их описания в литературе.

Таким образом, адреналин, или его производные, могут вызывать психические нарушения. Однако редкость подобных наблюдений, наряду с широким применением адреналина в клинике заставляет предположить, что изменения психики в этих случаях вызывал не сам адреналин, а какой-то образовавшийся из него токсический продукт.

К косвенным данным, свидетельствующим в пользу предположения о роли адреналина в генезе психических нарушений, в частности шизофрении, относятся и наблюдения над психозами, вызываемыми симпатомиметическими веществами, которые в ряде случаев обнаруживают значительное сходство с шизофренией. Нередко, если факт злоупотребления симпатомиметиками (амфетамином, первитином) неизвестен врачу, больному ошибочно ставится диагноз шизофрении (см. гл. 6).

Непосредственное изучение содержания адреналина и норадреналина в плазме крови и в моче больных шизофренией не дало определенных результатов.

Большинство исследователей не нашло сколько-нибудь существенной разницы между концентрацией в плазме крови катехоламинов у больных шизофренией, по сравнению как с больными другими психическими заболеваниями, так и со здоровыми людьми. Только А. Л. Гамбург обнаружил у большинства исследованных им больных шизофренией более низкое содержание в крови адреналина, чем у здоровых людей и больных другими психическими заболеваниями, и известный, хотя и неполный, параллелизм между улучшением психического состояния и стойким повышением содержания в крови адреналина. В литературе имеются сообщения об изменениях содержания в крови адреналина при состояниях слабоумия — олигофрении, старческой деменции. Однако данные эти противоречивы, отмечено как снижение, так и повышение содержания адреналина в крови.

Лич, Хис и сотр. отметили, что при добавлении к плазме крови больных шизофренией адреналина окисление его происходит быстрее, чем в плазме здоровых лиц. Эти данные не были подтверждены рядом исследователей, изучавших как скорость окисления адреналина и норадреналина при добавлении их к плазме в опытах in vitro, так и изменения концентрации этих веществ в крови в динамике после внутривенного введения адреналина и норадреналина. Сами Лич и Хис не считали ускорение окисления адреналина плазмой крови специфичным для больных шизофренией, т. к. с одной стороны, такое ускорение вызывает и плазма больных инфекционными заболеваниями и злокачественными новообразованиями, не обнаруживающих нарушений психики, а с другой, — скорость окисления адреналина плазмой у части больных шизофренией остается нормальной.

Исследование выделения с мочой адреналина и норадреналина также не обнаружило существенных различий между больными шизофренией, психически здоровыми людьми и больными другими нервно-психическими заболеваниями. Правда, некоторые исследователи находили, что содержание катехоламинов в моче больных шизофренией выше, чем у здоровых людей, но такое же и более значительное увеличение было обнаружено у больных неврозами, при алкогольном галлюцинозе и белой горячке и у больных феохромоцитомой без нарушений психики.

Более постоянным является усиленное выделение катехоламинов с мочой и повышение их содержания в крови при состояниях тревоги, напряженности, страха как сопровождающихся, так и не сопровождающихся двигательным возбуждением. Эти изменения, по данным Брюна и Пшайдта, появляются и исчезают одновременно с появлением и исчезновением эмоциональных реакций. В сущности, в этих случаях речь идет не об изменениях, характерных для психических заболеваний, а лишь о подтверждении отмеченной у здоровых людей связи между эмоциональными изменениями и выделением катехоламинов. По всей вероятности, усиленное выделение катехоламинов при неврозах, белой горячке, острой шизофрении является лишь отражением интенсивности их эмоциональных переживаний, равно как снижение концентрации катехоламинов у части больных шизофренией — следствием снижения эмоционального тонуса у этих больных.

Отсутствие ясной корреляции между психическим заболеванием и содержанием в крови и моче адреналина и норадреналина делает практически недоказуемой неоднократно высказывавшуюся в литературе гипотезу о том, что благоприятный эффект инсулиношоковой терапии шизофрении обусловлен ее регулирующим влиянием на обмен катехоламинов. Изменения содержания в крови адреналина после введения инсулина описывались неоднократно, но нет достаточных доказательств, что эти изменения лежат в основе лечебного действия инсулина.

Однако и отсутствие значительных изменений в содержании адреналина в крови не исключает возможности образования малых количеств токсических продуктов его обмена. Эксперименты с диэтиламидом лизергиновой кислоты (ДЛК) достаточно ясно показали, что минимальные количества токсического вещества, с трудом обнаруживаемые современными методами исследования, могут вызвать тяжелые психические нарушения.

Хоффер и его сотрудники предположили, что таким токсическим продуктом, образующимся в процессе обмена адреналина, может быть адренохром или адренолютин. При этом до последнего времени основное внимание уделялось изучению обмена адренохрома. Сам Хоффер указывал, что для доказательства правомерности этого предположения нужны 3 ряда фактов: во-первых, адренохром и адренолютин должны обладать психотомиметическими свойствами; во-вторых, должно быть доказано их образование в организме; и в-третьих, обмен адреналина должен быть нарушен у больных шизофренией.

Рассмотрим в предложенной Хоффером последовательности факты, добытые как сторонниками, так и противниками этой гипотезы.

а) Психотомиметическое действие адренохрома и адренолютина. Хоффер и ряд других исследователей нашли, что,адренохром вызывает нарушения поведения у различных экспериментальных животных — крыс, голубей, кошек.

Введение адренохрома или адренолютина психически здоровым испытуемым вызывает у них нарушения восприятия, мышления и эмоциональности, сходные с изменениями, наблюдаемыми в начальной стадии шизофрении. Так, Хоффер, давая адренолютин 14 здоровым добровольцам, часто отмечал нарушения логического мышления — неспособность истолковывать пословицы, ошибки в счете и т. п. Объяснения испытуемых становились более конкретными и в то же время многословными, они часто приходили к решению окольными путями, нередко считали, что содержание предложенных им пословиц относится к ним лично. Тревога обычно уменьшается, сменяется чувством успокоения, иногда безразличия, утратой интереса к эксперименту, иногда отмечался неадэкватный смех. Исчезает критическое отношение к своему состоянию. В отдельных наблюдениях сходные изменения вызывала, однако, и дача плацебо, особенно при наличии чувства тревоги. По-видимому, тревога сама по себе ведет к увеличению содержания адреналина, а следовательно, — и адренолютина. Нарушения эти нередко весьма деликатно выражены и могут быть просмотрены, тем более, что адренохром и адренолютин уменьшают чувство тревоги и самочувствие испытуемых может даже улучшаться, несмотря на появление изменений мышления и восприятия. Незначительная выраженность психических нарушений по мнению Хоффера только подтверждает правильность его гипотезы: «Если есть химическое вещество у шизофреника, то оно должно вызывать незначительно выраженные изменения, иначе не было бы ни поздней диагностики, ни споров о том идет ли речь о шизофрении, депрессии, состояниях тревоги или о незрелости психики». В части случаев изменения психики были выражены значительно отчетливее. Приведем в качестве иллюстрации самонаблюдения Осмонда, вводившего себе до 10 мг адренохрома. В первый раз появилась необычная яркость красок и пластичность рисунка, при открытых глазах — цветные пятна, при закрытых глазах видел рыб, возникло ощущение, будто он лежит на дне моря. Затем появилось чувство, что в обычных вещах есть что-то неприятное, имеющее иной, скрытый смысл. Исчез интерес к опыту и его результатам, не хотелось разговаривать с окружающими. На следующий день отмечалась необычная яркость и чистота восприятия. Во втором эксперименте — когда доза адренохрома была увеличена, по сравнению с первым опытом, — более отчетливо было выражено равнодушие к происходящему и окружающим людям, от которых чувствовал себя отгороженным как будто стеклянным барьером; в то же время неодушевленные предметы вызывали к себе повышенный интерес. Появились неясные идеи отношения. Поведение Осмонда было необычным. Так, приведенный в общество, он ни с кем не поздоровался и в течение целого часа просидел молча, не принимая никакого участия в разговоре и рассматривая лежавший на полу коврик, — поведение в обычном состоянии ему не свойственное. Психозы, вызываемые адренохромом обнаруживают по данным Хоффера и Осмонда большее сходство с шизофренией, чем психозы, вызываемые мескалином и ДЛК. Интересны и самонаблюдения Хоффера и Осмонда над действием другого производного адреналина — адренолютина. У обоих после приема адренолютина на длительное время, исчисляемое неделями, исчезала способность эмоционально реагировать на происходящее. И тот и другой скрывали эти изменения друг от друга, опасаясь, что у них начинается шизофрения.

Однако психотомиметические свойства адренохрома не были подтверждены другими исследователями, как в экспериментах на животных, так и в опытах на здоровых добровольцах. Правда, Таубман и Янц, давая 15 здоровым испытуемым 3 мг адренохрома, отметили легкие и преходящие вегетативные нарушения, изменения настроения — чаще в сторону подавленности. Менялся и цвет окружающих предметов, их пропорции, иногда испытуемым казалось, что предметы начинают двигаться. Однако все эти нарушения были кратковременными и исчезали уже спустя 30 мин. Длительных и отчетливых психических нарушений, описывавшихся Хоффером и Осмондом, вызвать не удалось.

В другой серии экспериментов Хольц и Таубман не нашли изменений психики после дачи свежего адренохрома. Однако, когда они окисляли адренохром, встряхивая его на воздухе с сывороткой крови, и давали сублингвально депротеинизированную жидкость, у испытуемых развивался психоз.

Ряд других исследователей, среди которых были и сторонники гипотезы Осмонда — Хоффера, не смогли повторить их опыты, несмотря на то, что в некоторых случаях доводили дозу до 50 мг чистого адренохрома. Более того, сами Хоффер и Осмонд не смогли повторить свои первые успешные эксперименты. Результаты проб, предпринимавшихся ими в течение ряда последующих лет, дали настолько неопределенные результаты, что у авторов, пользуясь их собственным выражением, возникла мысль, что быть может, адренолютин и адренохром не галлюциногенные средства, а только галлюцинация исследователей. Эти неудачи они впоследствии объясняли тем, что адренохром и адренолютин, использовавшиеся ими в эти годы, даже по своему внешнему виду отличались от тех же веществ, использовавшихся ими в первой серии экспериментов и полученных из других лабораторий, и что, по-видимому, разработанные в их лаборатории методы синтеза адренохрома и адренолютина были неточными. Только в конце 1957 — начале 1958 года удалось получить чистый адренохром и адренолютин. Однако, несмотря на то, что с этого времени прошло 5 лет, мы не смогли найти в литературе описаний опытов, подтверждающих первоначальные наблюдения авторов. Только в 1962 г. группа чешских исследователей сообщила об экспериментах на психически здоровых людях, у части которых развились после приема адренохрома психические нарушения, обнаруживавшие сходство с изменениями психики у больных шизофренией. При этом отмечалась значительная разница между действием адренохрома чехословацкого и зарубежного производства.

Таким образом, способность адренохрома и адренолютина вызывать психические нарушения нуждается в дальнейшей проверке. Доза, по крайней мере, адренохрома, способная вызвать психические нарушения, относительно велика (по данным Хоффера и Осмонда — 10 мг, по данным Войтеховского и др. — 30 мг), если учесть, что содержание норадреналина в гипоталамусе — где он обнаруживается в максимальной концентрации — составляет всего около 0,001 мг на 1 г вещества мозга и что, по-видимому, только небольшая часть адреналина и норадреналина может превращаться в организме в токсические продукты. Более вероятно, что отмеченные при приеме адренохрома и адренолютина психические нарушения вызываются не самими этими веществами, а какими-то их производными, разное содержание которых и объясняет разнородность данных, полученных в перечисленных выше экспериментах. Впрочем, сами Осмонд и Хоффер не утверждали, что адренохром и адренолютин идентичны гипотетическому М-веществу, являющемуся, по их мнению, причиной или основным патогенетическим фактором шизофрении.

Вопрос о том, содержится ли действительно адренохром в крови здоровых и психически больных — прежде всего, шизофренией, остается спорным. Положительные данные получены только Хоффером и его сотрудниками. Эта группа исследователей с помощью спектрофлюорографии обнаружила в крови как здоровых людей, так и больных различными психическими заболеваниями адренохром «или вещество, чрезвычайно близкое к нему». При этом общее содержание адренохрома в крови у здоровых, больных алкоголизмом, депрессивными состояниями и шизофренией оказалось одинаковым. Однако при шизофрении обнаружено нарушение распределения адренохрома между эритроцитами и плазмой. Соответствующий коэффициент составлял у депрессивных больных 3,4, у психически здоровых — 2,6, а у больных шизофренией — 1,7. Ремиссия сопровождалась нормализацией этого коэффициента. Таким образом, при шизофрении нарушена (по мнению Хоффера) способность эритроцитов адсорбировать адренохром. После внутривенного введения адренохрома содержание его в крови возрастает у больных шизофренией более значительно и увеличение это держится дольше, чем у здоровых и больных другими психическими заболеваниями. В спинномозговой жидкости больных шизофренией содержание адренохрома в 2 раза выше, чем в плазме, тогда как у не шизофреников (больных или психически здоровых) этот коэффициент равен единице.

Что касается адренолютина, то прямых доказательств его наличия в крови, сколько нам известно, пока нет. Однако Хоффер и Кеньон, добавляя к крови здоровых людей адренолютин, отметили появление через 1 минуту вещества, аналогичного веществу, наблюдавшемуся ими в крови больных шизофренией через 80 минут после добавления к ней адреналина. Адренолютин в крови здоровых испытуемых на протяжении 80 минут не подвергался изменениям. Авторы приходят к выводу, что вещество, которое образуется сывороткой крови больных шизофренией и есть адренолютин. Лич и Хис также отметили на спектрофотограмме образование в крови через 80 минут после добавления к ней адреналина какого-то вещества, отличающегося от адренохрома. Вещество это образуется и у здоровых, поэтому нет оснований считать его специфически вызывающим психические нарушения. Однако содержание этого вещества в крови больных шизофренией было, по их данным, в среднем в 2¹/₂ раза выше, чем у здоровых людей.

Однако сама методика, которой пользовались Хоффер и его сотрудники, вызвала возражения со стороны ряда исследователей, которые не смогли подтвердить полученные Хоффером данные и пришли к выводу, что содержание в крови адренохрома как у здоровых, так и у больных шизофренией либо равно нулю, либо меньше той минимальной концентрации, которую позволяет определить как применявшийся группой Хоффера метод спектрофлюорографии, так и другие разработанные в настоящее время методы. Что же касается данных, полученных Хоффером, то по мнению Фелдстайна они являются артефактом: проверяя методику Хоффера он нашел, что свечение, интенсивность которого расценивалась как показатель концентрации в крови адренохрома, в действительности обусловлена реакцией уксуснокислого цинка и аскорбиновой кислоты. В развернувшейся полемике каждая из сторон доказывала правильность полученных ею данных. Не будучи специалистами в области спектрофлюорографии, мы не беремся судить о том, кто прав в этом вопросе. Однако, поскольку методика, на которой основаны цифры содержания адренохрома в крови и спинномозговой жидкости и скорость его окисления у здоровых и психически больных, подвергается сомнению, данные Хоффера и его сотрудников не могут считаться достоверными. Заметим, что спор касается только вопроса о содержании в крови адренохрома и что отсутствие — или минимальные количества — адренохрома в крови, хотя и лишает гипотезу о роли нарушений обмена адреналина в генезе шизофрении существенных аргументов, говорящих в ее пользу, недостаточно для того, чтобы ее отвергнуть.

В последние годы Сулкович и сотр. сообщили о том, что ими обнаружен в моче здоровых и психически больных нестойкий фактор, подвергающийся окислению при хранении на холоду. Основываясь на том, что из известных метаболитов адреналина только адренолютин адсорбирует кислород из воздуха и что желтое свечение мочи, содержащей этот фактор аналогично свечению, получаемому при добавлении к моче адренохрома или адренолютина, авторы полагают, что нестойкий фактор содержащийся в моче — либо адренолютин, либо вещество, близкое к адренолютину. Поскольку сам адренолютин без добавления его к моче такого свечения не дает, более вероятным представляется второе предположение. Повышенное по сравнению с психически здоровыми людьми содержание в моче этого фактора обнаружено у большинства больных шизофренией, тогда как у больных соматическими заболеваниями без психических нарушений, больных неврозами, большинства больных маниакально-депрессивным психозом цифры были такими же, как у здоровых. У 2 больных шизофренией отмечено увеличение содержания этого фактора во время ухудшения состояния и уменьшение его при улучшении.

Эти первые данные, свидетельствующие в пользу гипотезы о роли нарушений обмена катехоламинов, нуждаются в проверке, тем более, что связь обнаруженного нестойкого фактора с адренолютином еще не доказана.

б) Действие адреналина на психически больных. В последние годы известный французский психиатр П. Абели и его сотрудники, основываясь на клинических наблюдениях, пришли к выводу, что в основе шизофрении лежит нарушение обмена и утилизации адреналина, по-видимому, вследствие поражения гипоталамической области. Абели отметил, что у значительной части больных дискордантным синдромом, особенно с большой давностью заболевания, отсутствуют брюшные рефлексы (как известно, Абели разделяет шизофрению на «дискордантный синдром», «шизоневрозы» и собственно раннее слабоумие, однако в дальнейшем мы для простоты изложения будем пользоваться термином шизофрения для обозначения этих больных, что нередко делает в своих работах и сам Абели). Исследуя действие различных лекарств, Абели и его сотрудники нашли, что только с помощью адреналина удается восстановить брюшные рефлексы. Одновременно улучшается и психическое состояние больных: исчезают — правда только на период дачи адреналина — расстройства восприятия, бредовые идеи, кататонический ступор и другие психопатологические симптомы, нормализуется ЭЭГ. Сходные данные о влиянии адреналина на больных шизофренией получил и О. И. Вольфовский, опубликовавший свои наблюдения примерно за 20 лет до появления работ Абели. Вводя группе больных шизофрении 1,5—2 мл адреналина ежедневно, он отметил постепенное побледнение продуктивных психопатологических симптомов, появление положительного отношения к лечению, у 11 из 36 больных с небольшой давностью заболевания, наступила ремиссия. Правда, у части больных становилась ярче эмоциональная окраска бредовых идей, которые становились более связными и больше коррелировали с поведением больных. Вряд ли такого рода динамика может расцениваться как улучшение. При хронической шизофрении положительных сдвигов в состоянии больных не было.

Абели полагает, что шизофрения, может быть, обусловлена недостатком адреналина и что улучшение, наблюдаемое при инсулинотерапии, обусловлено вызываемой инсулином гиперсекрецией адреналина (механизм противорегуляции).

Нетрудно заметить, что общим в гипотезах Хоффера и Абели является только признание роли нарушений обмена адреналина при шизофрении. Характер же этих нарушений противоположен. В то время как Хоффер считает, что при шизофрении образуется избыток адреналина или его метаболитов и задача врача — уменьшить секрецию адреналина, по мнению Абели, напротив, адреналина при шизофрении недостаточно и его следует вводить больным.

Существенным подтверждением предположения о роли адреналина в генезе шизофрении, Абели считает опыты Минца Этот последний нашел, что введение кроликам сыворотки крови больных шизофренией обычно значительно уменьшает, устраняет, а иногда извращает прессорную реакцию, которая развивается при местном наложении адреналина на участок коры головного мозга кролика. Сыворотка здоровых людей, беременных женщин и больных, страдающих различными органическими заболеваниями головного мозга, такого действия не оказывает.

У кроликов, получивших сыворотку крови больных шизофренией, концентрация адреналина и норадреналина в гипоталамусе значительно выше, чем у животных, которым вводилась сыворотка крови здоровых людей. Ипрониазид (ипразид), блокирующий расщепление адреналина и норадреналина моноаминоксидазой, подобно сыворотке крови больных шизофренией уменьшает или предотвращает подъем артериального давления, вызываемый местным наложением на кору головного мозга адреналина.

Результаты опытов Минца свидетельствуют, таким образом, что сыворотка крови больных шизофренией ведет к повышению содержания катехоламинов в головном мозгу животных. Однако это не доказывает, что причиной этих изменений является недостаток адреналина в организме больных шизофренией.

Предпринятая нами проверка наблюдений Абели и его сотрудников не смогла подтвердить полученных ими данных. Прежде всего, полное и двустороннее отсутствие брюшных рефлексов отмечено только у 5 из 50 обследованных больных, несмотря на то, что все они были больными с большой давностью заболевания, т. е. относились как раз к той категории больных, у которых, по данным Абели, выпадение брюшных рефлексов наблюдается наиболее часто. Во-вторых, ежедневное введение адреналина этим больным не нормализовало у них брюшных рефлексов и не улучшало их психического состояния. Напротив, у части больных наступило обострение заболевания, которое сгладилось после прекращения инъекций адреналина. Таким образом, основанная на предположении Абели попытка использовать адреналин как средство лечения больных шизофренией, дала результаты, скорее говорящие в пользу гипотезы Хоффера. Ухудшение состояния у наших больных после введения адреналина может быть истолковано как результат образования из него токсических метаболитов, т. е. говорит в пользу предположения о нарушении обмена адреналина при шизофрении, хотя непосредственное доказательство существования таких метаболитов пока, как мы упоминали, не получено (или, во всяком случае, недостоверно).

Если правильна гипотеза Хоффера, то средства, нормализующие обмен адреналина, должны быть эффективным средством лечения шизофрении. Лечение может быть направлено на уменьшение общего количества адреналина, уменьшение превращения адреналина в адренохром и адренохрома — в адренолютин или способствовать выведению из организма либо нейтрализации этих веществ. Никотиновая кислота и никотинамид, являясь акцепторами метильной группы, уменьшают секрецию адреналина. Хоффер, Осмонд и их сотрудники получили хорошие результаты, применяя эти вещества при острой и хронической шизофрении, в частности, у некоторых больных шизофренией, прежде без успеха лечившихся инсулинотерапией или ЭКТ. «Ободряющие» результаты получены теми же авторами и при применении больших доз (10—20 г в день) аскорбиновой кислоты, которая, по их данным, препятствует превращению адреналина в адренохром, а адренохрома в адренолютин. Эти результаты не проверены другими исследователями. Нам известна только одна работа — Эшби и сотр., которые не получили никакого эффекта при лечении больных хронической шизофренией никотиновой кислотой и никотинамидом.

Терапевтические попытки, основанные на гипотезе о роли адреналина, слишком немногочисленны, чтобы можно было придавать им существенное значение, но, несомненно, заслуживают дальнейшего изучения. Необходимо отметить, что в механизме действия аминазина (хлорпромазина), широко и с успехом применяющегося при лечении шизофрении, существенную роль, по-видимому, играет его адренолитическое действие, в частности, блокирование эрготропной системы. Этому вопросу посвящено огромное количество работ, суммировать которые здесь не представляется возможным и которые хорошо известны широкому кругу психиатров.

Общая гипотеза Хоффера и Осмонда на протяжении последних лет подвергалась известным изменениям. С учетом последних данных она может быть сформулирована следующим образом. Основным патогенетическим звеном в патогенезе шизофрении является нарушение обмена адреналина с образованием токсических продуктов. Фактор, вызывающий эти нарушения, неизвестен. Этот гипотетический этиологический фактор у больных с определенной биохимической конституцией вызывает патологические изменения в вегетативной нервной системе (по признанию Хоффера и Осмонда — это наиболее слабое звено в их концепции). Начальной фазой этих изменений является усиление активности парасимпатической системы, затем присоединяется усиление активности симпатической системы (отчасти обусловленное холинергичностью симпатических ганглиев). В этой фазе и происходит образование токсических продуктов обмена адреналина. К таким токсическим продуктам относятся адренохром и адренолютин (более вероятно — последний), а может быть и другие, еще неизвестные вещества. Если в норме адренохром окисляется быстро и образует преимущественно лейкоадренохром, а за тем — дигидроксииндолы, то при шизофрении окисление адренохрома замедленно и идет с образованием преимущественно адренолютина с последующим превращением его в тригидроксииндолы.

Несмотря на то, что основные звенья этой концепции на сегодняшний день остаются лишь подлежащими дальнейшей проверке гипотезой, с ее помощью пытаются объяснить некоторые клинические особенности больных шизофренией. Антимитотическим действием адренохрома объясняют пониженную сопротивляемость больных по отношению к туберкулезу, антиинсулинным — редкость у них диабета, антигистаминным — слабую выраженность аллергических реакций, которые, например, Ли обнаружил при шизофрении в 0,2% по сравнению с 3,4% у больных с последствиями черепномозговой травмы. Хоффер и его сотрудники попытались связать с нарушением обмена адреналина и такое распространенное заболевание, как алкоголизм. С их точки зрения одним из факторов, ведущих к алкоголизму, является состояние постоянной напряженности, обусловленное высоким коэффициентом адреналина : адренохрома. Адреналин увеличивает чувство напряженности, а адренохром (и адренолютин) его снижают. Алкоголь каким-то образом заменяет адренохром, который в организме больных алкоголизмом либо образуется в недостаточном количестве, либо исчезает быстрее, чем у здоровых. Способность алкоголя устранять напряжение приводит к постоянной потребности в приеме алкоголя. ДЛК, повышающий содержание в крови адренохрома и замедляющий его дальнейшее превращение, оказывает тем самым благоприятное действие на больных алкоголизмом. Все фактические данные, подтверждающие нарушения образования и метаболизма адренохрома при алкоголизме, получены с помощью той же методики спектрофлюорографии, о спорности которой упоминалось выше.

Остановимся несколько подробнее на вопросе о связи между обменом адреналина и психотомиметическим эффектом ДЛК. В пользу этого предположения свидетельствуют эксперименты на кошках, в которых ДЛК усиливал сокращение мигательной перепонки, вызываемое адреналином. Однако такое же действие оказывали и производные ДЛК, лишенные психотомиметических свойств. В опытах на крысах адренохром не влиял на эффект ДЛК, а адренолютин оказывал на него тормозящее действие. Таким образом, в эксперименте не удалось показать потенцирующего действия адреналина и его метаболитов на эффект ДЛК.

Хотя ДЛК вызывает симптомы как симпато-, так и парасимпатотонии, но превалирует симпатотоническое действие, что и дало основание полагать, что повышение тонуса симпатической (эрготропной) системы играет существенную роль в механизме психотомиметического действия ДЛК. В клиническом эксперименте было отмечено, что состояние «стрэсса», сопровождающееся повышением содержания в крови адреналина, облегчает возникновение ДЛК-психоза, который в этих случаях может быть вызван меньшими дозами ДЛК Напротив, состояние покоя, расслабленности затрудняет развитие психоза в ответ на прием ДЛК. Во время экспериментального психоза, вызванного ДЛК было также отмечено усиленное выделение с мочой адреналина и норадреналина и отсутствие этих изменений у тех больных, у которых ДЛК не вызвал психических изменений. Введение адренохрома или адренолютина после приема небольших доз ДЛК, которые сами по себе не вызывали психических нарушений, вело по наблюдениям Хоффера и Осмонда к развитию бурной психотической реакции, продолжавшейся около 6—9 часи характеризовавшейся расстройствами восприятия (изменения окраски предметов, искажение их формы и иллюзорное движение, неверная оценка расстояния, размеров, нарушения восприятия времени), мышления (остановка мыслей, конкретность мышления, бредовая настроенность), резкими сменами эмоций, неадэкватной активностью, негативизмом. Эта нарушения, по мнению авторов, характерны для адренохрома, а не для ДЛК, хотя мы не смогли уловить между ними существенного различия. Все эти наблюдения говорят в пользу предположения о роли симпатотонии в механизме развития, вызываемого ДЛК психоза, но не доказывают, что ДЛК действует на психику не непосредственно, а изменяя или усиливая обмен адреналина. Наиболее доказательным в этом отношении является усиленное выделение с мочой адреналина и норадреналина, но оно коррелирует не столько с психотомиметическим эффектом ДЛК, сколько с выраженностью периферических симпатотонических симптомов, которые могут быть устранены (например, с помощью дибензамина) без того, чтобы изменилась выраженность собственно психических нарушений. По аналогии с результатами опытов Минца можно трактовать как результат увеличения содержания в головном мозгу катехоламинов ослабление реакции на введение адреналина, отмечавшееся у лиц, получивших ДЛК, хотя аналогия с животными всегда остается лишь предположением. Точно так же и результаты паутинного теста — пауки, получившие ДЛК, ткут более тонкую паутину (паутина почти целиком состоит из адреналина) — доказывает только способность ДЛК влиять на обмен адреналина у паука, но вовсе не доказывает, что такое влияние имеет место в человеческом организме и что оно связано с психотомиметическим действием ДЛК.

Наиболее демонстративные результаты, подтверждающие, связь психоза, вызываемого ДЛК, с обменом адреналина, получены группой Хоффера. Эти исследователи отметили увеличение содержания в крови адренохрома у психически здоровых людей и хронических алкоголиков, получивших ДЛК, замедление разрушения введенного внутривенно адренохрома, увеличение способности плазмы превращать адреналин в адренолютин. В то же время бром-ДЛК и морфолид лизергиновой кислоты, не вызывавшие психических нарушений, такого действия не оказывали. Эти данные могли бы служить важным доказательством связи психотомиметического эффекта ДЛК с нарушением обмена адреналина, если бы сама методика, с помощью которой были получены эти результаты, не подвергались сомнению, о чем мы упоминали выше.

Следует отметить, что Хоффер и его сотрудники считают, что психоз вызываемый ДЛК, обнаруживает значительное сходство с острой шизофренией, хотя и не абсолютное, но, во всяком случае, более отчетливое, нежели сходство между свежезаболевшими и деградированными больными шизофренией. Поэтому, по их мнению, доказательство связи между действием ДЛК на психику и образованием патологических продуктов обмена катехоламинов явилось бы одновременно доказательством роли этих продуктов в генезе шизофрении. Сходство экспериментальных психозов с шизофренией оспаривается многими исследователями, уподобляющими ДЛК-психоз экзогенным типам реакции. Таким образом, роль нарушений обмена адреналина в генезе психических нарушений, возникающих после приема ДЛК, подтверждается рядом косвенных доказательств, представляется довольно правдоподобной, но прямых доказательств, подтверждающих правильность этого предположения, получить не удалось.

Несмотря на то, что гипотеза о связи шизофрении с образованием продуктов обмена адреналина возникла в значительной степени благодаря сходству строения мескалина и адреналина, исследование взаимодействия мескалина и адреналина проводилось лишь в отдельных работах и не дало сколько-нибудь определенных результатов.

В заключение кратко остановимся на вопросе о роли изменений обмена адреналина при маниакально-депрессивном психозе и при депрессивных состояниях другого происхождения. Интерес к этому вопросу в значительной степени связан с изучением механизма действия новых антидепрессивных средств — ингибиторов МАО и тофранила (имизина).

Немногочисленные работы, посвященные изучению обмена катехоламинов, среди которых следует указать прежде всего на работу Стрём-Ольсена, основанную на тщательном изучении динамики обмена катехоламинов у численно небольшой труппы больных, показали, что усиленное выделение с мочой адреналина наблюдается во время маниакальных состояний, тогда как в период депрессии оно снижается — если не по сравнению с нормальными величинами, то по сравнению с маниакальной фазой. При этом разница не зависела от степени двигательной активности больных. По данным Шинфука изменения в выделении с мочой, главным образом, норадреналина, за 2—3 дня предшествовали смене фаз.

В предыдущем разделе мы привели данные, свидетельствующие о большей вероятности связи стимулирующего действия ингибиторов МАО с их влиянием на обмен адреналина и норадреналина (а не серотонина).

На основании преимущественно экспериментов на животных установлено и центральное адренергическое действие другого антидепрессивного средства — тофранила.

Как ингибиторы МАО, так и тофранил в клинике вызывают преимущественно симптомы симпатотонии, а при передозировке нередко ведут к развитию гипоманиакальных и маниакальных состояний.

Все эти данные, свидетельствуя в пользу предположения о связи изменений эмоционального состояния больных с изменением тонуса вегетативной нервной системы, вместе с тем частично противоречат гипотезе В. П. Протопопова о патогенезе маниакально-депрессивного психоза. Как известно, В. П. Протопопов полагал, что как маниакальная, так и депрессивная фаза циркулярного психоза обусловлены повышением тонуса симпатической нервной системы, что подтверждается сходством вегетативных симптомов и изменений обмена наблюдаемых в обеих фазах. Разница в клинической картине (депрессия или мания) обусловлена тем, что процесс возбуждения, возникающий в гипоталамической области, в одних случаях иррадиирует на кору головного мозга, что ведет к развитию маниакального состояния, в других — индуцирует противоположный процесс — торможение, и тогда развивается депрессия. Приведенные выше исследования подтверждают роль симпатотонии в генезе маниакальных состояний, но противоречат положению о том, что симпатотония лежит и в основе депрессии. Эффективные антидепрессивные средства — ингибиторы МАО, тофранил являются, в основном, симпатотоническими средствами. Антидепрессивное действие, хотя и менее отчетливое, обнаруживает и другая группа стимуляторов ЦНС — амфетамины или «пробуждающие» амины. Напротив, симпатолитические (аминазин и другие производные фенотиазина) и парасимпатотонические (резерпин и его производные) препараты нередко ведут к развитию депрессивных состояний. Все это говорит о том, что развитию депрессии скорее способствует снижение симпатического тонуса и что вегетативные сдвиги, участвующие в развитии мании и депрессии противоположны по своему характеру. Вместе с тем, нельзя просто отбросить данные, добытые В. П. Протопоповым и его учениками, показывающие, что при депрессивных состояниях тонус симпатической нервной системы повышен.

Мы полагаем, что это противоречие может быть устранено, если предположить, что в основе развития депрессивных состояний могут лежать различные механизмы — часть депрессивных состояний связана с симпатотонией, как это и предполагал В. П. Протопопов, часть же — с парасимпатотониеи, как на это указывают результаты применения антидепрессивных средств. Хорошо известно, что эти лекарства дают терапевтический эффект лишь у части депрессивных больных, у части же состояние не изменяется или наступает обострение депрессии. Мы полагаем, что это различие в эффективности антидепрессивных средств может быть связано с различием в механизмах их возникновения. Антидепрессивные средства, повышающие тонус симпатической (эрготропной) системы должны давать хороший эффект у тех больных, у которых депрессия связана со снижением тонуса этой системы, напротив, если симпатический тонус повышен до начала лечения можно ожидать ухудшения в состоянии больных при назначении им современных антидепрессивных средств. Наш собственный опыт, пока недостаточный, говорит в пользу вероятности такого предположения.

Суммируя все приведенные выше данные можно сказать, что клинический опыт оправдывает постановку вопроса о роли, которую играют адреналин и норадреналин и продукты их обмена в генезе шизофрении. Кети в своем обзоре называет эту гипотезу «заманчивой, остроумной и правдоподобной». Однако приходится согласиться с мнением, что собранные на сегодняшний день фактические данные недостаточны для того, чтобы считать эту гипотезу доказанной. Отметим, что к такому выводу приходит и Смизис, являющийся одним из создателей теории о нарушении обмена катехоламинов, как основе патогенеза шизофрении.

Подавляющее большинство наблюдений, подтверждающих роль адреналина в генезе шизофрении, сделано Хоффером, Осмондом и их сотрудниками. Несомненно, более достоверными были бы данные, полученные различными исследователями, работающими независимо друг от друга. До последнего времени, однако, число подобных работ остается весьма ограниченным.

Стремление Хоффера и его сотрудников, психологически вполне понятное, объяснить с помощью созданной ими теории возможно большее число явлений, наблюдаемых в клинике психических заболеваний, приводит к тому, что эта теория вызывает столь же естественный скептицизм других исследователей. Если наличие одного единственного токсического фактора, вызывающего самые различные синдромы, наблюдающиеся при шизофрении, уже представляется маловероятным, то еще менее вероятным представляется, что все тот же фактор может объяснить — пусть даже частично — возникновение хронического алкоголизма, участвовать в генезе эпилепсии, обусловливать психотомиметический эффект ДЛК. Универсализация теории делает ее менее правдоподобной и приводит к тому, что теория отбрасывается целиком, вместе с содержащимися в ней рациональными элементами. Между тем, нет и достоверных данных, позволяющих отвергнуть роль нарушений метаболизма адреналина и норадреналина в генезе психических заболеваний, в частности — шизофрении.

Современное состояние наших знаний позволяет предполагать, что тонус вегетативных центров головного мозга, а следовательно и обмен одного из медиаторов вегетативной нервной системы — адреналина играет роль в развитии психических нарушений, прежде всего изменений эмоциональной сферы. Вещества, близкие по строению к адреналину и, возможно, образующиеся в организме человека, способны вызывать изменения психики, сходные с изменениями у больных шизофренией. Уточнение роли обмена катехоламинов при психических заболеваниях является задачей дальнейших исследований, которым поспешное конструирование гипотез и теорий может, наряду с некоторой пользой, принести и значительный вред. Исследования такого рода сталкиваются со значительными трудностями, т. к. данные, полученные при изучении мочи и крови больных, недостаточно достоверны, когда речь идет о процессах, происходящих на уровне центральной нервной системы. Группа экспертов Всемирной организаций здравоохранения, изучавшая этот вопрос, высказала убеждение, что адреналин (равно как и серотонин и ацетилхолин) является только представителем целой группы сходных веществ, и, может быть, представителем, не играющим решающей роли. В частности, предшественники адреналина — ДОФА, допамин могут по данным некоторых исследователей оказывать значительное влияние на ЦНС. Вполне вероятно, что в центральной нервной системе встречаются и более специфичные для нее вещества, отсутствующие на периферии.

Разумеется, вряд ли можно рассчитывать, что изменения обмена только одного медиатора, будь то адреналин или серотонин, или даже нарушения их равновесия смогут объяснить всю пеструю психопатологическую симптоматику шизофрении и маниакально-депрессивного психоза, механизм действия психотомиметических средств и т. д. Однако изучение химических процессов, происходящих в головном мозгу, помогает лучше понять природу нарушений, лежащих в основе психозов, и тем самым отыскать пути их рациональной, патогенетической терапии. Создание ряда антидепрессивных средств, основанное на предположении о связи антидепрессивного действия с торможением МАО, доказывает практическую ценность такого подхода уже при современном уровне наших знаний.

1. Анохин П. К. — Физиол. ж. СССР, 1957, т. 43, стр. 1072.

2. Банщиков В. М., Столяров Г. В. — Ж. невропат. психиатр., 1963, т. 63, стр. 295.

3. Вольфовский О. И. — В кн. Лечение шизофрении, Х-в, 1939, стр. 440.

4. Гамбург А. Л. — Ж. невропат. психиатр., 1961, № 8, стр. 1216.

5. Лапин И. П., Xаунина Р. А., Щелкунов Е. Л. — Ж. невропат. психиатр., 1962, т. 62, стр. 183.

6. Утевский А. М. — В сб. Биохимия нервной системы Киев, 1954, стр. 247.

7. Утевский А. М., Осинская В. О. — Укр. біохімічн. ж., 1955, т. 27, стр. 247.

8. Шаталова А. А., Мягер В. К. — Ж. невропат. психиатр., 1960, № 10, стр. 1338.

9. Abelу P. — Ann. méd. psychol., 1960, p. I, p. 1.

10. Abelу P. — Ann. méd. psychol., 1961, v. 119, p. 67.

11. Abelу P., Delaville M. — Ann. méd. psychol., 1960, v. 118, p. 516.

12. Abelу P., Riсhardeau N., Didieu-Anglade G., Benoit J. — CI — Ann. méd. psychol., 1959, v. 1, p. 543.

13. Apter N. — Amer. J. Psychiat., 1958, v. 115, p. 55.

14. Ashbу W., Collins G., Вassett M. — J. Ment. Sci., 1960, v. 106, p. 1555.

15. Васq Z. — Pharmacol. Rev., 1949, p. II, p. 1.

16. Вeauvallet M., Fugazza J. — C. r. Soc. biol., 1960, v. 154, p. 1419.

17. Benda Ph. — Presse méd., 1959, v. 67, p. 1818.

18. Вenjamin J. — Psychosom. med., 1958, v. 20, p. 427.

19. Вergsman A. — Acta psychiat. neurol. Scand., 1959, v. 34, Suppl. 133, p. 5.

20. Berthiaume M., Leduc J., D'Iorio A. — Arch. gen. Psychiat., 1960, v. 2, p. 468.

21. Blaschko H. — Pharmacol. Rev., 1954, v. 6, p. 23.

22. Brodie В., Spector S., Shore P. — Pharmacol. Review, 1959, v. 11, p. 548.

23. Вrune G., Psсheidt G. — Fed. Proc., 1961, v. 20, p. 889.

24. Carlsson A., Lindquist M., Magnusson Т., Waldeck B. — Science, 1958, v. 127, p. 471.

25. Carlsson A., Rasmussen E., Kristjansen P. — J. Neurochem., 1959, v. 4, p. 318.

26. Carlsson A., Rasmussen E., Kristjansen P. — J. Neurochem., 1959, v. 4, p. 321.

27. Cohen G., Holland В., Goldenberg M. — Arch. Neurol. Psychiat., 1958, v. 80, p. 484.

28. Cohen G., Holland В., Goldenberg M. — Arch. gen. Psychiat., 1959, v. 1, p. 228.

29. Densоn R. — Dis. Nerv. Syst., 1962, v. 23, p. 167.

30. De Schaepdryver A., Preziosi P. — Boll. soc. ital. biol. sperim., 1959, v. 35, p. 327.

31. Duner H. — Acta physiol. Scand., 1954, v. 32, p. 63.

32. EImadjian F., Hope J., Freeman H. — Arch. Neurol. Psychiat, 1957, v. 77, p. 399.

33. EImadjian F., Hope J., Lamsоn E. — J. clin. Endocrinol., 1957, v. 17, p. 608.

34. English D. — Amer. J. Psychiat., 1961, v. 117, p. 865.

35. Euler U. — Pharmacol. Rev., 1954, v. 6, p. 15.

36. Fazekas J., Thomas A., Johnsohn J., Young W. — Arch. Nieurol Psychiat., 1960, v. 2, p. 435.

37. Feldstein A. — Amer. J. Psychiat., 1959, v. 116, p. 454.

38. Fleetwood M., Diethelm O. — Amer. J. Psychiat., 1951, v. 108, p. 433.

39. Garb S., Tiwari N, Chapman L. — Amer. J. Psychiat., 1957, v. 113, p. 740.

40. Gastaldi G., De Renzi E., coll. — Rev. Pat. nerv., 1958, v. 79, p. 225.

41. Gellhorn E. — Psychiat. Res. Rep. Amer. Psychiat. Ass., 1960, v. 12, p. 209.

42. Giacobini E., Izikowitz S., Wegmann A. — Arch. gen. Psychiat., 1960, v. 3, p. 289.

43. Golse J., Morel P., Gautier H. — Ann. méd. psychol., 1961, v. 119, p. 129.

44. Henneman D., Altschule M., Goncz R.-M., Davis P. — Arch. intern. Med., 1955, v. 95, p. 594.

45. Hоagland H., Bergen J., Bloch E., Elmadjava E., coll. — Jappl. Physiol., 1955, v. 8, p. 149.

46. Hoffer A. — J. clin. exper. psychopathol., 1957, v. 18, p. 27.

47. Hoffer A. — В кн. Hormones, Brain Function and Behavior, N. Y. 1957, p. 181.

48. Hoffer A. — Amer. J. Psychiat., 1958, v. 114, p. 752.

49. Hoffer A. — Dis. Nerv. Syst., 1959, v. 20, p. 597.

50. Hoffer A. — Dis. Nerv. Syst., 1960, v. 21, p. 79.

51. Hoffer A. — J. Nerv. Ment. Dis., 1960, v. 130, p. 93.

52. Hoffer A., Callbeck M. — J. Ment. Sci., 1960, v. 106, p. 138.

53. Hoffer A., Kenуоn M. — Arch. Neurol., 1957, v. 77, p. 437.

54. Hoffer A., Osmond H. — J. Nerv. Ment. Dis., 1955, v. 122, p. 448.

55. Hoffer A., Osmond H. — J. Nerv. Ment. Dis., 1959, v. 128, p. 18.

56. Hoffer A., Osmond H. — Quart. J. Stud. Ale, 1959, v. 20, p. 750.

57. Hoffer A., Osmond H. — Dis. Nerv. Syst., 1962, v. 23, p. 204.

58. Hoffer A., Osmond H., Callbeck M., Kahan I. — J. Clin. exper. Psychopathol., 1957, v. 18, p. 131.

59. Hoffer A., Osmond H., Smуthies J. — J. Ment. Sci., 1954 v. 100, p. 29.

60. Hoffer A., Рауza A. — Amer. J. Psychial.. 1960, v. 116, p. 664.

61. Hoffer A., Smith C, Chwelos N.. Callbeck M., coll. — J. clin. exper. Psychopathol., 1959, v. 20, p. 125.

62. Holland В., Соhen G., coll. — Fed. Proc., 1958, v. 17, p. 378.

63. Holtz P. — Psychiat. Neurol., 1960, Bd. 140, S. 175.

64. Holtz P., Osswald W., Stock K. — Arch. exp. Path. Pharmak, 1960, Bd. 239, p. 1.

65. King В., SokoIоff L., WeсhsIer R. — J. clin. invest., 1952, v. 31. p. 273.

66. Kopin I. — Science, 1960, v. 131, p. 1372.

67. Krupp P., Monnier M. — Experientia, 1960, v. 16, p. 206.

68. Kusсhke H., Ditfurth H. — Klin. Wschr., 1958, № 16, S. 773.

63. Lа Brosse E., Mann J., Ketу S. — Neurol. Psychiat, 1962, v. 15, p. 1432.

70. Layne D., Sоurkes T. — J. Nerv. Ment. Dis., 1960, v. 130, p. 93.

71. Lea A. — J. Ment. Sci., 1955, v. 101, p. 538.

72. Leach В., Cohen M., Heath R., Marten S. — Arch. Neurol, Psychiat., 1956, v. 76, p. 635.

73. Leach В., Heeth R. — Arch. Neurol. Psychiat., 1956, v. 76, p. 444.

74. Manger W., Sсhwarz В., coll. — Arch. Nerul. Psychiat, 1957, v. 78, p. 396.

75. McKellar P. — J. Social Psychiatry, 1957, v. 3, p. 170.

76. Mendelsоn J., Kubzansky P., coll. — Arch. gen. Psychiat, I960, v. 2, p. 147.

77. Minz В., Noel P. — C. r. Soc. biol., 1959, v. 153, p. 1937.

78. Minz В., Thuillier J. — C. r. Soc. biol., 1959, v. 153, p. 962.

79. Minz В., Walaszek E. — С r. Acad. Sci., 1957, v. 244, p. 1974.

80. Minz В., Walaszek E. — J. Nerv. Ment. Dis., 1960, v. 130, p. 420.

81. Moruzzi G. — Clin. terap., 1959, v. 17, p. 559.

82. NоvaI J., Brande В., Sоhler A. — Fed. Proc., 1959, v. 18, p. 428.

83. Osmond H. — Dis. Nerv. Syst, 1955, v. 16, p. 101.

84. Osmond H., Hoffer A. — J. Ment. Sci., 1958, v. 104, p. 302.

85. Osmond H., Hoffer A. — J. Ment. Sci., 1959, v. 105, p. 653.

86. Osmond H., Hoffer A. — Canad. M. A. J., 1959, v. 80, p. 91.

87. Osmond H., Smуthies J. — J. Ment. Sci., 1952. v. 98, p. 309.

88. Оvshinsky S. — J. Nerv. ment. Dis., 1958, v. 127. p. 180.

89. Pollin W., Goldin S. — Neurol. Psychiat., 1962, v. 15, p. 1431.

90. Quinn G., Brodie В., Shore P. — J. Pharmacol, exper. Therap., 1958. v. 122, p. 63.

91 Randrup A.. Munkvad L — Amer. J. Psychiat., 1960, v. 117, p. 153.

92. Regan P., Reilly J. — J. Nerv. Ment. Dis., 1958, v. 127, p. 12.

93. Reilly J., Regan P — Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1957, v. 95, p. 377.

94. Resnick O., EImadjian F. — Amer. J. Physiol., 1956, v. 187, p. 626.

95. Resnick O., Freeman H. — Arch. gen. Psychiat., 1962, v. 6, p. 388.

96. Resnick O., WoIfe J., Freeman H., Elmadjian F. — Science, 1958, v. 127, p. 1116.

97. Sakamоtо K. — Psychiat. Neurol. Jap., 1959, v. 61, p. 1497.

98. Sano I. — Biochim. Biophys. Acta, 1959, v. 32, p. 586.

99. Saunders J. — Ann. N. Y. Acad. Sci., 1959, v. 80. p. 712.

100. Shinfuku N., Omura M., Kayano M. — Yonago acta med., 1961, v. 5, p. 109.

101. Shore P., Olin J. — J. Pharmacol. exper. Therap., 1958. v. 122, p. 295.

102. Silverman A., Cohen S., Shmavonian В., Kirschner N — Rec. Advanc. Biol. Psychiat, 1961, v. 3, p 104.

103. Smythies J. — Lancet, 1958, p. II, p 308.

104. Smythies J. — Nature, 1959, v. 183, p 545.

105. Smythies J. — Lancet, 1960, p. I, p. 1287.

106. Shröm-Olsen R., WeiI-MaIherbe H. — J. ment. Sci., 1958, v. 104, p. 696.

107. Sulkowitch H., Altschule M. — Arch. Gen. Psychiat, 1959, v. 1, p. 108.

108. Sulkowitch H., Perrin G., Altschule M. — Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 1957, v. 95, p. 245.

109. Szara S., Axelrod J., Perlin S. — Amer. J. Psychiat., 1958, v. 115, p. 162.

110. Szara S., Axelrod J. — Amer. J. Psychiat., 1960, v. 116, p. 665.

111. Szatmari A., Hoffer A., Schneider R. — Amer. J. Psychiat., 1955, v. 3, p. 603.

112. Taubmann G. — Zbl. Neur., 1956, Bd. 137, S. 142.

113. Taubmann G., Jantz H. — Nervenarzt, 1957, Jg. 28, S. 485

114. Tissоt R. — Encéphale, 1961, v. 50, p. 205.

115. Udenfriend S., CreveIing С — J. neurochem., 1959, v. 4, p. 350.

116. Vander W., SpoerIein M. — Arch. internat. pharmacodyn., 1962, v. 137, p. 145.

117. Veech R., Altschule M., Sulkowitch H., Holliday Ph. — Arch. gen. Psychiat., 1960, v. 3, p. 642.

118. Veech R., Вigelow L., Dencula W., Altschule M. — Arch. gen. Psychiat, 1961, v. 5, p. 127.

119. Vоgt M. — Pharmacol. Rev., 1954, v. 6, p. 31.

120. Vojtechovský M., Grof S., Vítek V. — Čsl. psychiatr., 1962, v. 58, p. 383.

121. Weil-Malherbe H. — J. Ment. Sci., 1955, v. 101, p. 733.

122. Weil-Malherbe H., Bone A. — J. Endocrinol., 1954, v. 11, p. 285.

123. Weil-Malherbe H., Bone A. — J. Endocrinol., 1954, v. 11, p. 298.

124. WHO — Technical report series № 152, Geneva, 1958.

125. Yura R. — Zbl. Neurol., 1961, Bd. 161, S. 255.